北京時間1月8日凌晨，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組在Cell系列子刊Cell Reports上發表了題為SETDB1-mediated Cell Fate Transition Between 2C-like and Pluripotent States的研究論文。該研究首次發現H3K9甲基化酶SETDB1在全能性重編程中的作用，其敲除可促進多能性向全能性轉換，且Setdb1敲除在2iL ground state 條件下可通過激活程序性壞死通路necroptosis從而引起mES細胞死亡。該研究結果表明Setdb1介導的H3K9甲基化對多能性建立以及胚胎干細胞存活的重要作用，進一步強調了SETDB1在早期胚胎發育過程中的重要地位。
H3K9甲基化酶SETDB1的缺失可使小鼠胚胎在E3.5-5.5天致死，且不能從其ICM中分離得到mES細胞。在mESC中SETDB1缺失可導致其多能性喪失且可向滋養外胚層方向分化。一般來說，從ICM分離得到的mESC多能性并不具備向滋養外胚層分化的能力，ChIP-seq結果也表明滋養外胚層相關基因并無明顯的SETDB1或H3K9me3的富集。SETDB1缺失導致滋養外胚層基因激活的原因仍需進一步回答。
陳捷凱組通過對Setdb1敲除mESC的RNA-seq結果進行分析發現，Setdb1敲除的mESC大量激活2C以及ZGA時期特異表達基因，表明其可能被重編程至2C-like state，一種具有胚內胚外分化潛能的全能性狀態。之前一些研究表示Setdb1敲降并不能引起2C-like轉換，進一步研究發現Setdb1缺失導致2C-like轉換是劑量依賴的，所以有這種矛盾出現。進一步ChIP-seq以及Dux敲除實驗表明，Setdb1缺失介導的多能性到全能性轉換是Dux激活依賴的，在Dux敲除情況下Setdb1缺失并不能激活滋養外胚層基因。這表明mESC中Setdb1缺失激活滋養外胚層基因是由于其重編程至2C-like state后的次級反應。另外研究人員發現ground state抑制Setdb1介導的2C-like轉換以及滋養外胚層基因的激活是由于其多能性基因不能被降解，多能性基因Nanog過表達同樣可抑制2C-like的轉換。
程序性壞死necroptosis是一種不同于凋亡和傳統壞死的細胞程序性死亡方式，RIPK1和RIPK3的激活是啟動necroptosis的兩個關鍵蛋白。Setdb1缺失mESC多能性不能維持且分化，但在2iL ground state條件下，Setdb1敲除的mESC多能性維持細胞卻依然不能存活。進一步研究發現，在2iL條件下Setdb1敲除通過激活RIPK3從而激活necroptosis引發細胞死亡，表明Setdb1對細胞存活也有調控作用。
該研究揭示了SETDB1介導的H3K9甲基化主要通過抑制Dux在多能性到全能性轉換中的限制作用，以及其敲除可通過激活RIPK3形成RIPK1/RIPK3壞死小體而引發程序性壞死。該研究開拓了以Setdb1為中心的表觀遺傳調控在細胞命運轉換的作用，以及為Setdb1作為早期胚胎發育缺陷中的潛在治療靶點提供了新思路。
廣州生物院發現H3K9甲基化酶SETDB1在多能性-全能性轉換中的作用
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