CellRes：TCR激活過程中CD3依賴磷脂膜的動態變化機制

　　獲得性免疫反應（adaptive immunity）的關鍵特征之一是抗原的特異性。不同的病原微生物能夠引發各自特異的后天免疫反應，然而，其中的分子機制目前了解的并不清楚。獲得性免疫反應的起始是由T細胞表面的TCR復合體與抗原呈遞細胞表面的MHC-抗原復合物結合而引發的，之后，一系列的信號傳遞最終導致T細胞的激活。最近的一些研究表明，TCR并非只有"激活"與"未激活"兩種狀態，而是存在多種不同的功能性，進而會引發抗原特異性的T細胞的激活。例如，李斯特菌感染模型中，TCR與MHC-抗原復合體的較長時間的結合會導致T細胞向濾泡T輔助細胞（T follicular helper cells）方向分化；而較短時間的接觸則會導致T細胞向Th1方向分化。對于CD8 T細胞而言，高親和力的相互作用會導致T細胞的不對稱分化，進而分化形成組織浸潤性效應T細胞，然而，低親和力的的相互作用則會導致細胞的對稱分裂，進而抑制其向效應T細胞方向的分化。這些現象表明T細胞免疫反應的多樣性主要是由TCR信號決定的。

　　TCR含有4個亞基，一個負責抗原呈遞的TCRαβ，以及另外三個負責信號傳遞的亞基，CD3εδ、CD3εγ、CD3ζζ，TCRαβ亞基能夠從胞外識別抗原，但是無法引發胞內的信號，這是因為其胞內的結構域不含有信號傳遞的基序。所有的CD3鏈胞內端都含有ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activating motif）。ITAM的磷酸化則會招募syk家族蛋白ZAP70，這一事件會激活下游的信號傳遞。早期的生化研究表明不同的抗原會導致ITAM不同程度的激活。除此之外，CD3胞內端的其它結構域對于TCR的信號傳遞也有重要的作用，其中包括CD3ε以及CD3γ與磷脂膜直接相互作用的BRS（Basic residueRich Sequence）以及CD3ε中的與Nck相互作用的PRS（Proline-Rich Sequence）。

　　長期以來，對于TCR的跨膜信號傳遞我們一直不清楚的問題之一是TCR與抗原的接觸的多樣性如何影響了胞內的不同結構基序的激活狀態的變化，不過，有一些證據強調了構象變化的重要性。越來越多的證據表明細胞膜中的磷脂對于調節CD3的構象的影響。在最近的一項研究中，來自中科院上海生化所的許琛琦課題組重點研究了不同的TCR結合后的動力學特征對于CD3胞內端構象的調節以及下游信號的激活的作用，相關結果發表在最近一期的《Cell Research》雜志上。

　　首先，作者利用AFM（原子力顯微鏡）技術檢測了CD3ε從閉合的構象向開放的構象之間轉變的過程，并且利用測力的方式記錄了這一變化過程中TCR與pMHC相互結合的強度。進一步，作者通過AFM的手段發現CD3ε胞內端的結構域與存在多個依賴于磷脂膜的構象變化特征，這一現象表明CD3ε可能具有多個磷脂層結合位點。

　　之后，作者利用T細胞與人工的pMHC-II進行相互作用，并記錄了T細胞的TCR復合體中CD3ε胞內段的構象變化特征。結果顯示，不同的抗原刺激均能夠不同程度地將CD3ε胞內段結構域穩定在某種開放的構象模式下，而這一過程受到其環境中的磷脂層的調節。

　　綜上，作者認為這些實驗表明：不同的CD3ε構象的產生是受到CD3ε與所處的磷脂膜的相互作用的差異決定的。依賴于脂類的CD3的構象變化能夠為我們理TCR的激活提供結構化的證據。