當組織經歷炎癥時，它的細胞會記得。在炎癥的高峰期，細胞將蛋白質固定在其遺傳物質上，并將它們在最后斗爭中所處的位置記下來。下次接觸時，炎癥記憶就會啟動。這些細胞利用以前的經驗來更有效地做出反應，即使是對它們以前從未遇到過的威脅也是如此。如果皮膚以前接觸過刺激物，如毒素或病原體，它就會更快地愈合傷口；免疫細胞可以在疫苗教會它們識別一種病毒后攻擊新病毒。
在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學和紐約大學的研究人員描述了稱為訓練免疫（trained immunity）的炎癥記憶背后的機制，并表明這一現象可能在不同的細胞類型中普遍存在。相關研究結果于2021年7月27日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Establishment, maintenance, and recall of inflammatory memory”。論文通訊作者為洛克菲勒大學的Elaine Fuchs博士。
論文第一作者、Fuchs實驗室前研究生Samantha B. Larsen說，“這發生在自然殺傷細胞、T細胞、人類皮膚的樹突細胞和小鼠的表皮干細胞中。這種機制上的相似性令人震驚，可能解釋了人類慢性炎癥疾病的緩解和復發性質。”
當想到我們的免疫系統時，我們默認有特異性免疫--通過感染或疫苗接種訓練出來的T細胞和B細胞骨干，能夠記住最后侵入我們身體的病原體的具體輪廓。但有一種不太特異性的策略---訓練免疫---可供許多細胞使用。其影響時間較短，但范圍更廣。訓練免疫允許細胞通過利用對炎癥的一般記憶來應對全新的威脅。
科學家們長期以來一直猜測，即使是傳統上不參與免疫反應的細胞，也有記憶以前的傷害和從經驗中學習的基本能力。Fuchs實驗室在2017年發表在Nature期刊一項研究中已證實，從刺激中恢復的小鼠皮膚在以后暴露于刺激時，其愈合速度比正常皮膚快2.5倍（Nature, 2021, doi:10.1038/nature24271）。
Fuchs團隊提出的一個解釋可能是皮膚細胞基因組本身的表觀遺傳學變化。在炎癥期間，通常緊緊纏繞在組蛋白周圍的DNA區域被解開而發生轉錄，從而對外來攻擊產生遺傳反應。即使在攻擊結束之后，這些記憶結構域中的一小部分仍然是開放的，并且發生了變化。一些與之相關的組蛋白在攻擊后受到修飾，而稱為轉錄因子的蛋白質已結合了暴露的DNA。曾經的初始細胞（na?ve cell）如今正準備進行下一次斗爭。但解釋這一過程的分子機制，以及細胞如何利用它來應對它以前從未見過的炎癥和損傷類型，仍然是個謎。
因此，Fuchs實驗室將小鼠皮膚暴露于刺激物中，并觀察皮膚中干細胞的變化。論文共同作者、Fuchs實驗室研究生Christopher Cowley說，“我們關注的是基因組中在炎癥期間變得可訪問的區域，以及在炎癥之后仍然可訪問的區域。我們稱這些區域為記憶結構域，我們的目標是探索打開它們、讓它們保持打開并第二次重新激活它們的因子。”
他們觀察到這些干細胞DNA中約有50000個區域解開以應對這種威脅，但幾個月后，只有約1000個區域仍然打開和可訪問，這意味著它們是記憶結構域。有趣的是，這些記憶結構域中有許多是在皮膚炎癥早期解開得最大的相同區域。
Fuchs團隊深入研究后發現，訓練免疫的核心是一個兩步驟的機制。這個過程圍繞著轉錄因子，即支配基因表達的蛋白質，并取決于稱為JUN和FOS的兩種轉錄因子。
刺激特異性STAT3轉錄因子首先作出反應，部署協調對特定類型的炎癥的遺傳反應。該蛋白將接力棒交給JUN-FOS，后者結合在未纏繞的遺傳物質上，加入混戰。這種發出最初警報的特定轉錄因子最終會退出；FOS會隨著騷亂的平息而移走。但是，JUN就像哨兵一樣，與一群混雜的其他轉錄因子一起守衛著打開的記憶結構域，等待著下一場戰斗。
當刺激再次襲來時，JUN已經準備好了。它迅速地將FOS招募回記憶結構域，這兩者一起沖進戰場。這一次，不需要特定的轉錄因子來應對特定類型的炎癥并開始行動。該系統單方面地激活以應對幾乎任何應激---這種敏捷性可能并不總是有利于身體的其他部分。
訓練免疫可能聽起來像是對人類健康的福音。老練的免疫細胞似乎能產生更廣泛的免疫反應；有經驗的皮膚細胞應該能快速愈合。
但是讓細胞保持高度警惕的同一機制可能在慢性炎癥性疾病中灌輸了一種分子偏執。例如，當Fuchs實驗室研究從患有系統性硬化癥的患者身上收集的數據時，他們發現有證據表明，JUN可能正位于受影響細胞的記憶結構域，對哪怕是最輕微的差異都渴望進行斗爭。
這些作者希望，揭示慢性炎癥性疾病的一個可能原因可能有助于科學家們開發這些疾病的治療方法。Cowley Larsen說，“我們在這項研究中確定的因子和途徑可能成為治療靶標，無論是在疾病的初始階段，還是在后來的疾病復發階段。”Larsen補充說，“也許這些轉錄因子可能作為通用靶標，用于抑制對引起慢性炎癥的記憶的回憶。”
參考資料：
Samantha B. Larsen et al. Establishment, maintenance, and recall of inflammatory memory. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.001.
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