【新聞事件】：日前，禮來/Incyte宣布他們的風濕性關節炎藥物、JAK1/JAK2雙抑制劑baricitinib的上市申請被FDA拒絕。FDA要求廠家證明最佳劑量，并要求提供更多安全性數據。Baricitinib在三期臨床療效不錯，并已經在歐盟上市，所以業界對該產品在美國上市抱有較大希望。因為這個周末是復活節，美國股市關門，所以投資者尚未做出反應。
【藥源解析】：Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制劑，和現在最大的一類藥物、TNF抗體抑制同一條通路。TNF抗體雖然效果很好，但需要注射。而小分子激酶抑制劑是口服藥物，所以病人使用更方便。輝瑞的JAK1/JAK3雙抑制劑Xeljanz是第一個上市的JAK抑制劑，雖然因為安全性并未對TNF抗體造成太大威脅，但是確證了JAK作為靶點的可靠性。
人體有518個激酶，功能都是磷酸化某些蛋白或其它底物，所以完全專一的小分子激酶抑制劑幾乎不存在。多數激酶抑制劑在治療劑量都抑制數個相關激酶，所以安全性都有一定問題。一般只有對腫瘤患者激酶抑制劑的收益/副作用比可以接受，Xeljanz是第一個用于非腫瘤適應癥外的激酶抑制劑。JAK抑制劑雖然與抗癌激酶藥物比選擇性更高，但難免干擾其它激酶功能。Baricitinib雖然沒有JAK3活性，但在臨床試驗中造成兩例嚴重心血管疾病、一例致死中風，這可能是FDA要求更多安全性數據的原因。很多激酶在心臟表達，循環系統副作用是激酶抑制劑的一個常見副作用。
禮來最近幾年先后有幾個大的臨床試驗失利，如粉狀蛋白抗體solanezumab和CETP抑制劑Evacetrapib，CDK4/6抑制劑Abemaciclib也未能象同類競爭藥物因療效明顯而提前結束臨床試驗。但其SGLT抑制劑Jardiance卻成為第一個顯示心血管收益的降糖藥，開始蠶食DPP4抑制劑的市場。Incyte擁有25-30%的Baricitinib產權，所以對其依賴較小，但今天這個推遲將影響Incyte今年的里程金收入。
Baricitinib的開發應該說是相對容易，因為靶點已確證、關節炎藥物開發也相對成熟，但仍然可能出現各種問題。而Incyte的主要資產、IDO抑制劑Epacadostat則面臨更多的不確定性。IO組合的開發尚未簡化到可以象JAK抑制劑這樣全速開發的程度，還有很多鋪路搭橋的工作要做，但迫于競爭壓力現在Epacadostat已有10來個晚期臨床已經或即將開始。找到準確劑量是臨床開發的一個主要工作，尤其是選擇性有限、治療窗口不夠寬的時候。但現在競爭的節奏給廠家找到高選擇性藥物和合適劑量的時間越來越短，加大失敗風險。新藥開發越來越像賽車，彎道加速可以超車也可以翻車，技術和運氣同樣重要。
