JACS：挑戰常規！化膿性鏈球菌心磷脂SpCL1可在人體引起免疫反應

　　化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）是一種導致鏈球菌性咽喉炎和其他感染的細菌。在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員發現，化膿性鏈球菌制造的一種分子可能有助于解釋幾個長期存在的醫學謎團：（1）為什么化膿性鏈球菌有時會導致嚴重的免疫并發癥，包括風濕熱？（2）免疫系統對該分子的識別如何可能導致狼瘡等疾病？（3）為什么最早的癌癥免疫療法之一在 100 多年前就顯示出前景？（4）目前的癌癥免疫療法如何才能更有效？

　　這些發現還與長期以來認為免疫系統會忽略這種細菌分子的觀點相矛盾，并可能推動抑制或激活免疫系統以治療一系列疾病的努力。相關研究結果近期發表在Journal of the American Chemical Society期刊上，論文標題為“Revisiting Coley’s Toxins: Immunogenic Cardiolipins from Streptococcus pyogenes”。論文通訊作者為哈佛醫學院布拉瓦特尼克研究所生物化學與分子藥理學教授Jon Clardy博士。

　　Clardy說，“我們對結果感到非常驚訝，但這些數據令人信服。”

　　從科利毒素（Coley’s toxin）到心磷脂（cardiolipin）

　　一位名叫Friedrich Fehleisen的外科醫生于 1883 年發現，化膿性鏈球菌會在一些人的皮膚上引起一種已知的皮疹，這些人所患的癌癥隨后會莫名其妙地消失。隨后，另一位外科醫生William Coley發現，讓原本無法治療的癌癥患者感染化膿性鏈球菌或其他細菌菌株---稱為 科利毒素---有時可以治愈他們所患的疾病。但是，Coley的許多同行并不相信這一結果，隨著放療和化療的興起，他的方法很快就失寵了。

　　隨著利用免疫系統消滅腫瘤的現代癌癥免疫療法的出現，Coley的聲譽得以恢復，但直到現在，還沒有人弄清他最初的治療方法為何有效。

　　Clardy及其同事們利用免疫激活測試方法找到了答案。這種測試方法能在小鼠骨髓的細胞培養物中鑒定出能刺激免疫反應的細菌分子。他們發現化膿性鏈球菌中只有一種分子起到了作用：細胞膜上一種不起眼的脂肪分子，被稱為心磷脂。他們將它命名為 SpCL-1，以表示第一種化膿性鏈球菌心磷脂。

　　這是人們首次發現細菌心磷脂與人類免疫反應有關。Clardy說，“傳統觀點認為，像這篇論文中的細菌心磷脂這樣的簡單膜脂類不會產生免疫原性。這一結果顛覆了這一觀點。”

　　風濕熱和其他自身免疫性疾病

　　我們自身的細胞膜也含有心磷脂。在某些自身免疫性疾病和風濕熱中，由于不明原因，人體會產生攻擊這些分子的抗體。

　　這項新研究提供的證據表明，當免疫系統對入侵細菌中的心磷脂產生反應時，就會引發這類疾病。在擊退細菌后，被激發的抗體就會攻擊人體自身的心磷脂。

　　Clardy說，“我們的研究揭示了這樣一個謎團：在一些人們不甚了解的自身免疫性疾病中，機體為什么會對自身抗原產生免疫反應---為什么它會攻擊自身。”這些新見解可能有助于科學家們努力預防這些疾病和相關的自身免疫性疾病。

　　細菌與癌癥免疫療法

　　從另一方面來說，這項新的研究也讓人們了解到細菌分子如何幫助科學家們利用免疫系統來治療疾病。

　　這些作者發現，許多免疫細胞表面的兩種受體（稱為Toll樣受體）會結合化膿性鏈球菌的心磷脂。然后，這些免疫細胞會將這些細菌識別為入侵者，并呼喚釋放一種稱為TNFα的炎癥分子。因此，心磷脂可以提供一種額外的策略來刺激免疫反應，從而對抗癌癥。

　　圖片來自Journal of the American Chemical Society, 2023, doi:10.1021/jacs.3c07727。

　　盡管科利毒素提供了一個很有希望的基礎，但是心磷脂 SpCL-1 本身能否促進開發一種成功的新型癌癥免疫療法還有待觀察。這些作者說，“歷史記錄提供了一些樂觀的理由。”

　　與此同時，這些發現還可能有助于科學家們更好地理解為什么癌癥免疫療法不能對所有患者起作用。之前的研究已表明，腸道微生物組影響免疫療法的效果，而細菌心磷脂可能會為這一謎題增添新的線索。

　　Clardy團隊之前在一種腸道細菌---嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）---中發現了另一種簡單的脂肪分子，這可能解釋了這種細菌如何有助于讓細胞對癌癥免疫療法產生更強的反應。

　　Clardy說，“人們對癌癥免疫療法為什么會產生如此復雜和不可預測的結果非常感興趣。能幫助回答這個問題是我的榮幸。”