作為最常見的消化系統惡性腫瘤之一,肝細胞癌(HCC)已成為全球癌癥相關死亡的第四大原因,是嚴重威脅人類健康的重大疾病[1]。
肝癌的發病過程涉及眾多異常表達的基因及相應信號通路,目前研究已表明基因表達的RNA轉錄后調控異常是導致肝癌的重要機制[2]。
可變剪接(AS)是一種常見的轉錄后調控方式,通過對同一mRNA前體pre-mRNA的不同剪切及拼接,可以產生不同的mRNA剪接異構體,進而影響下游蛋白產物的結構或功能,大大增加蛋白質功能的多樣性[3]。
異常的可變剪接是腫瘤異質性產生的重要原因,同時在維持腫瘤增殖、遷移、侵襲以及治療耐藥中發揮重要作用[4, 5]。可變剪接過程主要由剪接因子調控,其中富含絲氨酸/精氨酸蛋白(SR)家族是主要的可變剪接激活蛋白,其異常表達可能在腫瘤發生發展中發揮不同作用[6]。
實際上,SR蛋白家族的不同成員,如SRSF1、SRSF2、SRSF3、SRSF5、SRSF9等已經被證實在肝癌進展中扮演著不同的角色[7-9]。然而,作為該蛋白家族成員之一的SRSF10在腫瘤發生中的潛在功能仍然不為我們所知。
近日,中南大學湘雅三醫院曹科團隊在著名期刊Journal of Experimental and Clinical Cancer Research發表了一項研究成果[10]。
他們發現SRSF10在肝癌中表達水平升高,并與不良預后相關。從機制上講,SRSF10可通過調節細胞周期調節因子CDC25A的可變剪接,刺激肝癌細胞的增殖、侵襲,明確了SRSF10對于肝癌惡性表型的促進作用。
論文首頁截圖
研究人員首先基于公共數據庫以及臨床樣本,分析了SRSF10在HCC及癌旁正常組織中的表達差異。
他們發現SRSF10在HCC中高表達,并與患者不良預后相關。他們還證實SRSF10可以促進肝癌細胞Hep3B和HepG2的增殖、侵襲等惡性生物學行為,并且細胞周期調節因子CDC25A可能是SRSF10調節的關鍵下游因子。
SRSF10與患者不良預后相關
至于SRSF10促進肝癌的具體作用機制。曹科團隊發現,SRSF10可通過其RNA結合結構域與CDC25A pre-mRNA結合,發揮剪接作用,上調肝癌細胞中外顯子6缺失的CDC25A mRNA亞型(CDC25A △E6)表達。
SRSF10調節CDC25A △E6亞型的表達
之前的研究表明,CDC25A是CDC25家族中的重要成員,具有磷酸酶活性,可以激活細胞周期依賴性蛋白激酶(CDK),在細胞周期轉換及有絲分裂過程中起重要作用,是癌癥治療的潛在靶標[11]。
那CDC25A △E6亞型與未經剪切的longer CDC25A(CDC25A L)在生物學功能上有何差異呢?曹科團隊在敲低內源CDC25A的肝癌細胞中分別回補CDC25A(△E6)及CDC25A(L),結果顯示與CDC25A(L)相比,CDC25A(△E6)對肝癌細胞增殖、侵襲等惡性生物學行為的促進作用更顯著。這表明CDC25A(△E6)具有更強的腫瘤促進作用。
CDC25A(△E6)具有更強的腫瘤促進作用
與CDC25A(L)蛋白主要集中于細胞質不同,CDC25A(△E6)蛋白則主要在細胞核中表達,這是因為外顯子6編碼的蛋白區域(144-183aa)包含磷酸化修飾位點(S178),該位點表達的缺失導致CDC25A(△E6)磷酸化水平的下調并增加了其細胞核定位,從而發揮更強的細胞周期調節作用,促進腫瘤惡性進展。
此外,外顯子6的缺失還會導致CDC25A(L)的兩個泛素化修飾位點K150和K169的缺失,從而導致CDC25A(△E6)的泛素化修飾水平下調,蛋白質穩定性升高,表達水平上調。
CDC25A外顯子6表達的缺失影響其細胞定位
由此,研究人員證明,CDC25A外顯子6的可變剪接,導致了泛素化和磷酸化位點的缺失,提高了CDC20A(△E6)的穩定性并促進了其在細胞核的積累,從而發揮了更強的促癌作用。
最后,研究人員在SRSF10過表達的細胞中分別敲低CDC25A(L)和CDC25A(△E6)。結果顯示,與敲低CDC25A(L)相比,敲低CDC25A(△E6)對腫瘤的惡性表型具有更為顯著的抑制作用。
同時,HepG2細胞的異種移植模型也顯示:與CDC25A(L)相比,CDC25A(△E6)具有更強的促進腫瘤生長的作用。這進一步證明CDC25A的外顯子6的剪切是SRSF10介導的HCC的惡性表型的關鍵下游機制。
與CDC25A(L)相比,CDC25A(△E6)具有更強的促進腫瘤生長的作用
總的來說,本研究不僅證實了SRSF10對HCC惡性進展的促進作用,更重要的是發現了CDC25A的可變剪接亞型CDC25A(△E6),并證明其具有更強的促腫瘤作用。為CDC25A這一經典的促癌因子在腫瘤中的表達調控機制提供了新的見解,有助于推動該靶點相關抑制藥物的開發及應用。
項目概況中南大學湘雅二醫院醫療設備更新第二批采購項目招標項目的潛在投標人應在北京泛華國金工程咨詢有限公司(長沙市芙蓉區晚報大道267號晚報大廈19樓1901室)獲取招標文件,并于2024年12月24日......
近日,記者從北京協和醫院獲悉,該院肝臟外科副主任(主持工作)杜順達教授團隊為一名乙肝相關肝癌的晚期患者進行了特異性T細胞免疫治療并長期隨訪觀察。據悉,這是全球首例乙肝特異性T細胞療法在晚期肝癌患者中的......
近日,中南大學2024年10月政府采購意向公開,總預算2306.5萬元,計劃采購動態追焦原位拉曼光譜成像系統、離子色譜儀、高分辨亞細胞器提取分析系統、生物輻照儀、核型分析熒光系統等。具體信息整理如下:......
肝癌是全球癌癥相關死亡的主要原因,預計到2025年將導致超過100萬人死亡。肝細胞癌(HCC)是最常見的肝癌類型,約占所有原發性肝癌的85%。肝細胞癌患者的生存率非常之低,只有約18%的患者在確診后能......
近日,中南大學官網“現任領導”欄目更新信息顯示,中國工程院院士柴立元已經擔任中南大學黨委常委、常務副校長,主管發展規劃、“雙一流”建設、資產與實驗室、校友事務、基金會工作。公開資料顯示,柴立元,男,1......
在中科院院士樊嘉等專家看來,中國肝癌發病率持續上升所帶來的影響不容小覷,早篩早診是肝癌的關鍵防線,及時發現盡早治療可根治肝癌,建議高危人群6個月進行一次篩查。7月28日是世界肝炎日,在7月26日由上海......
他是納米材料科學家,瞄準國家重大需求,在納米材料與生物醫藥交叉領域執著求索;他是教授博導,引領學生在科學前沿不斷進行“以人為本”的創新;他是公司創始人,創立西安超磁納米生物科技有限公司,力促成果轉化服......
鐘掘 受訪者供圖■本報記者王昊昊“自強不息,科學報國。”這是鐘掘對自己的要求和期望。鐘掘是我國機械專業領域首位當選為中國工程院院士的女科學家。......
中南大學湘雅三醫院精準診斷中心基因檢測及延伸服務項目招標項目的潛在投標人應在北京泛華國金工程咨詢有限公司(長沙市芙蓉區晚報大道267號晚報大廈19樓1901室)獲取招標文件,并于2024年06月28日......
5月20日下午,中南大學與西湖大學簽訂合作框架協議。本著“優勢互補、資源共享、合作共贏”的原則,雙方將圍繞共同感興趣的領域開展跨校、跨學科科研合作。其中,中南大學湘雅醫學院與西湖大學醫學院將共同進行前......