NatComms：引起家族性老年癡呆癥的遺傳突變機制

　　由美國倫斯勒理工學院的研究員王春雨(音譯，Chunyu Wang)帶領的一項最新研究，破解了家族性老年癡呆癥(Familial Alzheimer’s Disease，FAD)發展中的一個謎團，即這種影響一小部分老年癡呆癥人群的疾病的遺傳突變。在2014年1月6日《自然通訊》(Nature Communications)上發表的這項研究中，Wang及其團隊追蹤研究了已知能引起FAD的兩個遺傳突變——V44M和V44A，并指出這些突變是如何引起與疾病相關的生化變化的。

　　FAD的標志是——β-類淀粉樣蛋白42肽(一個氨基酸短鏈)的積累，在大腦中以異乎尋常的高濃度存在。研究人員在健康大腦中發現，β-類淀粉樣蛋白42肽(Aβ42)和一個類似的肽——β-類淀粉蛋白40(Aβ40)，兩者的比例是1：9。而在受 FAD影響的大腦中，這個比例更高。這兩種肽幾乎是完全相同的：Aβ40在長度上，是一連串的40個氨基酸;Aβ42在長度上是42個氨基酸。然而，Aβ42對神經元更加具有毒性，在記憶障礙中起著至關重要的作用。

　　Wang是倫斯勒理工學院科學學院的生物學副教授、生物化學和生物物理研究生項目主任、倫斯勒生物技術和多學科研究中心成員，他說：“引起FAD的這些突變，能夠導致Aβ42的比例超過Aβ40。這是一個生物化學過程，并且已經被很多人觀察到。但是我們要問的問題是：這些突變如何引起這個比例的增加?”

　　有數百個基因突變已知與FAD相關，但是它們都與一個大的蛋白——淀粉樣前體蛋白(APP)的加工過程有關，這個蛋白從部分嵌入腦細胞細胞膜中開始其一生，后來它被剪切成幾個片段，其中一個片段成為Aβ42或Aβ40。

　　在一個多步驟的過程中，酶使幾個剪切片段成為APP，而這些剪切片段的位置，決定著APP的結果片段到底成為Aβ42還是Aβ40。如果一種酶—— γ-分泌酶(γ-secretase)，從APP內的一個氨基酸(稱為蘇氨酸48，Threonine 48或T48)開始剪切，那么，剩余的剪切片段會產生Aβ42，而如果第一次剪切是從亮氨酸49上開始，則這個過程將產生Aβ40。

　　Wang的團隊，利用核磁共振光譜學解決方案，研究受這兩種突變影響的APP跨膜部分的三維結構和動力學，他們發現，這兩種突變能夠引起T48氨基酸的重要變化。這種變化使得γ-分泌酶更有可能從T48蛋白上開始剪切，從而引起Aβ42的產生，和FAD患者大腦中發現的Aβ42的濃度增加。

　　Wang說：“基本的想法是，在突變版本中，這個位點T-48，變得更加的開放，更加容易接近γ-分泌酶。我們的發現是，FAD突變基本上打開了T-48位點，這使γ-分泌酶更容易產生Aβ42肽。”

　　這項研究成果，以“Familial Alzheimer’s mutations within APPTM increase Aβ42 production by enhancing accessibility of ?-cleavage site”為題，發表在Nature Communications雜志上。剛剛在倫斯勒理工學院獲得博士學位的Wen Chen，是這篇論文的第一作者。

　　本文的通訊作者是 Chunyu Wang，1991年畢業于北京大學獲醫學預科學士學位;1996年碩士畢業于北京協和醫學院;2000年博士畢業于康奈爾大學生物化學和分子遺傳學系;2001-2004年，在哥倫比亞大學生物化學和分子生物物理學系從事博士后工作。主要從事老年癡呆癥、Aβ、蛋白積聚、蛋白剪接的機制和應用、蛋白識別、蛋白動力學、膜蛋白和核磁共振。主要研究焦點在老年癡呆癥和蛋白剪接中的蛋白結構和動力學。