Nature丨壞死性凋亡及細胞焦亡

　　細胞凋亡是多細胞生物中發生的程序性細胞死亡的一種形式。 生化事件導致特征性的細胞變化和死亡。這些變化包括起泡，細胞收縮，核碎裂，染色質濃縮，染色體DNA碎裂等。壞死性凋亡是程序性形式的壞死或炎性細胞死亡，壞死性凋亡被很好地定義為一種病毒防御機制，允許細胞在病毒caspase抑制劑的存在下以caspase獨立的方式經歷“細胞自殺”，以限制病毒復制。 細胞焦亡是程序性細胞死亡的高度炎性形式，在細胞內病原體感染后最常發生，在此過程中，免疫細胞識別自身內部的外來危險信號，釋放促炎性細胞因子，膨脹，爆發并死亡。釋放的細胞因子吸引其他免疫細胞抵抗感染并促進組織炎癥。但是，現在還沒有發現細胞凋亡，壞死性凋亡及細胞焦亡之間的調控樞紐。

　　近期，德國科隆大學Hamid Kashkar團隊在Nature 在線發布題為“Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis”的研究論文，該研究發現caspase-8代表了控制細胞凋亡，壞死性凋亡和細胞焦亡的分子開關，并防止了胚胎發育和成年期的組織損傷。

　　細胞凋亡是多細胞生物中發生的程序性細胞死亡的一種形式。生化事件導致特征性的細胞變化和死亡。這些變化包括起泡，細胞收縮，核碎裂，染色質濃縮，染色體DNA碎裂等。

　　壞死性凋亡是程序性形式的壞死或炎性細胞死亡。壞死性凋亡的發現表明細胞可以以程序化方式進行壞死，并且凋亡并不總是細胞死亡的優選形式。此外，壞死性凋亡被很好地定義為一種病毒防御機制，允許細胞在病毒caspase抑制劑的存在下以caspase獨立的方式經歷“細胞自殺”，以限制病毒復制。 壞死性凋亡除了對疾病有反應外，還被定為炎癥性疾病的組成部分，如克羅恩病，胰腺炎和心肌梗塞。

　　細胞焦亡是程序性細胞死亡的高度炎性形式，在細胞內病原體感染后最常發生，并且很可能形成抗菌反應的一部分。在此過程中，免疫細胞識別自身內部的外來危險信號，釋放促炎性細胞因子，膨脹，爆發并死亡。釋放的細胞因子吸引其他免疫細胞抵抗感染并促進組織炎癥。

　　除了其在細胞凋亡和壞死性凋亡中的作用外，最近的體外研究表明，胱天蛋白酶8（ caspase-8 ）通過充當支架蛋白來誘導細胞因子的產生，并且該作用與其酶活性無關。caspase-8的支架功能也被證明與巨噬細胞中雙鏈RNA（dsRNA）誘導的NLRP3炎性小體的激活有關。 進一步的研究表明，caspase-8的酶活性是激活NF-κB和響應激活的抗原受體，Fc受體或Toll樣受體（TLRs）分泌細胞因子所必需的，與細胞死亡無關。

　　在該研究中，表明酶活性失活的CASP8（C362S）的表達通過誘導壞死性凋亡和細胞焦亡而在小鼠中引起胚胎致死。與Casp8-/-小鼠類似，Casp8C362S / C362S小鼠胚胎在內皮細胞壞死性凋亡導致心血管缺陷后死亡。MLKL缺失挽救了心血管表型，但出乎意料地引起了Casp8C362S / C362S小鼠的圍產期致死，表明CASP8（C362S）在胚胎發育的后期導致壞死性凋亡非依賴性死亡。

　　與腸上皮細胞特異性Casp8敲除小鼠相似，腸上皮細胞中caspase-8催化活性的特異性喪失引起腸道炎癥。通過額外缺失Mlk1來抑制壞死性凋亡會嚴重加重腸道炎癥，并在Mlkl敲除小鼠中導致過早的致死性，并導致腸上皮細胞中的caspase-8催化活性發生特異性喪失。

　　CASP8（C362S）的表達觸發了ASC斑點的形成，caspase-1的活化和IL-1β的分泌。在Casp8C362S / C362SMlk1-/-Asc-/-或Casp8C362S / C362SMlk1-/-Casp1-/-小鼠中，胚胎致死率和過早死亡都得到了完全挽救，這提示當阻斷壞死性凋亡時，炎性體的激活促進了CASP8（C362S）介導的組織病理。因此，caspase-8代表了控制細胞凋亡，壞死性凋亡和細胞焦亡的分子開關，并防止了胚胎發育和成年期的組織損傷。