Nature外顯子測序發現癌癥等相關突變

　　來自西雅圖兒童醫院，芝加哥大學等處的研究人員發表了題為“De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes”的文章，利用外顯子測序技術，發現了三種基因的突變會引發癌癥，巨腦癥，癇，自閉癥等多種失序癥，對于這些突變的深入研究將有助于研究人員了解兒童多種疾病的分子機理，相關成果公布在Nature Genetics雜志上。

　　領導這一研究的是西雅圖兒童醫院遺傳學家的William B Dobyns，他表示，“這項重要的發現不僅為了解某些腦部畸形提供了新信息，而且更重要的是，這也為如何尋找影響兒童的一些輕疾病及條件性疾病提供了線索”。

　　這三種基因突變分別來自AKT3, PIK3R2 和 PIK3CA，這些存在于所有人體內的基因具有的意義，比如4月份來自哈佛大學的研究人員發現僅僅大腦組織的突變可引起側巨腦癥(HMG)，這種側巨腦癥也就是一半大腦增大以及功能失調，最終導致智障以及嚴重癲癇癥，其中一種關鍵的基因就是AKT3基因。

　　另外還有PIK3R2和PIK3CA基因是是已知的癌癥相關基因，PIK3R2能使癌癥更具攻擊性，還有研究曾發現30%患有直腸癌和胃癌的人都會發生不同程度的PIK3CA基因病變，患乳腺癌和肺癌的人發生基因病變的可能性略小，但也存在。

　　而在最新這項研究中，研究人員發現這三種基因的突變與多種疾病相關，包括癌癥，腦積水，癲癇，孤獨癥，脈管性疾病，皮膚生長異常等。這為科學研究提供了幾點重要線索，也能用于醫學應用。

　　首先研究人員發現了在受孕的那一刻，遺傳信息其實并沒有完全確定，之前曾有研究發現了懷孕后的遺傳物質變化，但是這被認為相當罕見。其次這項人類疾病的遺傳成因研究，包括發育失序疾病的研究，也許也直接用于臨床治療。

　　這項研究邁開了解決慢性兒童疾病背后奧秘的第一步，也是關鍵的一步，Dobyns表示，“比如說，患有癌癥的患兒并沒有腦部畸形，但是他們也許具有某些輕微的癥狀，還未被發現。醫生和研究人員現在就能更進一步分析這些基因，了解其中的成因，尋找答案。”

　　這項研究采用的是外顯子測序方法，外顯子是基因組中具有功能性的部分，影響著表型，目前雖然外顯子技術在逐漸進步，但是還是存在一些限制，遺傳學者Ricki Lewis曾談及了十個限制：

　　1. 一些外顯子藏在染色體末端的重復區域內，無法被外顯子測序所檢測。

　　2. 線粒體基因中的突變。

　　3. 結構變異，如易位或倒位，這種變異移動或翻轉DNA，但不會改變堿基序列。

　　4. 三倍重復疾病，如亨廷頓病和脆性X綜合征。這些突變不影響DNA堿基序列。

　　5. 其他拷貝數變異也在視線范圍之外，因為它們不改變序列，但增加疾病風險。

　　6. 內含子中的基因。例如，與阿爾茨海默病風險相關的apoE4基因中的突變就是將內含子中的一部分插入了蛋白。

　　7. “單親二倍體”。細胞中含有來自同一親本的兩個相同的染色體或染色體片段。事實上，1988年的一個單親二倍體病例導致了囊性纖維化基因的發現。

　　8. 調控序列。例如，miRNA中的突變通過沉默多個基因而致癌，但是編碼多個miRNA的DNA在內含子上，因此無法檢測。

　　9. 基因之間的相互作用。例如，有一個孩子患有嚴重的脊髓性肌萎縮癥，其中一個異常蛋白縮短了運動神經元的軸突，而他的一個哥哥也患有同種疾病，但癥狀較輕，因為第二個基因的變異體延伸了軸突。

　　10. 表觀遺傳學改變。環境因素可能阻止DNA的甲基化，從而獨斷某些基因的表格。