Nature子刊：發現組氨酸調控蛋白多肽淀粉樣組裝并賦予其納米酶活性分析測試百科網wiki版

發布時間：2023-09-22 11:44 原文鏈接： Nature子刊：發現組氨酸調控蛋白多肽淀粉樣組裝并賦予其納米酶活性

　　生物大分子自組裝成超分子結構后會產生重要功能，這與生命系統中的生理或病理狀態相關。蛋白質和多肽組裝成淀粉樣纖維的行為已被認為與神經退行性疾病密切聯系。淀粉樣蛋白組裝體具有相似的交叉β結構，其中β鏈片段垂直于長纖維排列。這種類型的組裝是由主鏈氫鍵和側鏈相互作用（如π-π堆積、疏水相互作用和范德華）驅動。β-淀粉樣蛋白（Aβ）可以交叉β模式自組裝成低聚物或纖維絲，損傷神經元和突觸，導致神經退行性疾病，如老年癡呆（AD）和帕金森病（PD）。與毒性較小的Aβ1-40相比，Aβ1-42更疏水，更易聚集，被認為是AD發展的更重要因素。然而，Aβ1-42淀粉樣蛋白組裝在AD發病機制中的基本作用和重要意義尚未完全闡明。對Aβ1-42組裝的研究，有助于我們理解AD的發病機制，為診斷和干預提供潛在的靶點。例如，Aβ1-42可以通過和銅等金屬離子共聚集，產生reactive oxygen species（ROS），在AD中造成氧化應激。因此，靶向Aβ1-42的自組裝過程是頗有前景的治療策略。

　　Aβ1-42的19、20號位氨基酸FF作為其組裝核心基序，被廣泛研究并被報道可形成β結構的超分子納米結構，因而備受關注。研究FF的自組裝行為可以更好地剖析Aβ1-42的聚集發生過程。而FF與Aβ1-42的組裝行為不完全相同，這是由于Aβ1-42中的其他氨基酸會影響自組裝。氨基酸殘基如芳香基、氨基或羧基，可以通過π-π堆積力和其他相互作用（如氫鍵和范德華力）驅動并影響FF的組裝。在20種天然氨基酸中，組氨酸（His）在蛋白質的相互作用中發揮多種作用，并可作為參與酶催化的關鍵殘基。His作為中性形式的芳香π（His）或質子化形式的陽離子（His+），可以與其他芳香氨基酸進行π-π堆疊及H-π作用。His還可以與金屬配合調節酶的催化作用。例如，His170與血紅素中心的鐵配位，以調節辣根過氧化物酶的催化作用。His可以用作修飾或自組裝成人工酶的關鍵單元，以模擬過氧化物酶（POD）樣或過氧化氫酶（CAT）樣活性。因此，His可調節FF自組裝的納米結構，并可賦予組裝體特定的生物活性。Aβ1-42的6、13、14號位均為His，為其和19、20FF的相互作用提供了可能。同時，FF和His的相互作用可能會構成酶的催化活性位點，使得Aβ1-42具有納米酶的活性從而造成氧化損傷。

　　本研究表明，His在Fmoc-F-F二肽的組裝中具有關鍵作用，并調控其催化行為，從而為Aβ1-42催化和AD發病機制之間提供了聯系。與多數FF組裝是在有機溶劑【如二甲基亞砜（DMSO）、六氟異丙醇（HFIP）】中進行的研究不同，該工作證明了氨基酸特別是His水溶液的存在下，可將Fmoc-F-F從納米棒轉變成纖維絲（圖1）。

　　進一步，Fmoc-F-F（His）纖維絲表現出過氧化物酶（POD）活性，表明His對催化做出了重要貢獻。研究發現，Aβ1-42纖維絲表現出POD活性（圖2a），其中His可能在催化中發揮作用，這是由于Aβ1-42（6His→Ala）POD活性比Aβ1-42低（圖2b）。Alphafold2預測結果表明，His/FF的活性位點可能來源于分子間的組裝，這說明Aβ1-42纖維絲可以具有多個活性位點。這種特征不同于通常在蛋白質結構內具有單一活性中心的傳統酶。此外，組裝的Aβ1-42纖維絲很難被降解，且可長期穩定存在，因而易獲得持久的催化活性。與傳統的天然酶不同，Aβ1-42纖維絲或是一種天然納米酶，提供了另一種基于多肽組裝的催化模式。

　　研究推測，Aβ1-42纖維絲可以作為具有POD活性的天然納米酶，在AD發病機制中或存在一定作用（圖3）。His殘基有可能作為控制AD中Aβ1-42沉積和降低神經毒性的靶點。除了AD中的Aβ1-42纖維絲外，研究在許多疾病中發現了大量淀粉樣蛋白聚集體，如II型糖尿病中的胰島淀粉樣多肽、甲狀腺癌中的人降鈣素、帕金森病中的α-突觸核蛋白、肌萎縮側索硬化癥（ALS）中的抗氧化酶SOD1。這些蛋白聚集體可能具有類酶活性，從而通過催化在疾病的發生發展中起到重要作用。該研究為天然納米酶的發現提供了新見解，以幫助科學家發現蛋白質聚集體在相關疾病中的作用。

　　9月19日，相關研究成果以Histidine modulates amyloid-like assembly of peptide nanomaterials and confers enzyme-like activity為題，在線發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。該研究由生物物理所和吉林大學合作完成。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金創新研究群體項目和重點項目等的支持。