Nature揭示先天免疫激活機制

　　來自東京大學的研究人員闡明了Toll樣受體9(TLR9)結合病原體DNA，激活先天免疫系統的機制。這一研究發現對于設計出一些靶向TLR9的新型抗病毒、抗菌、抗過敏以及其他的藥物具有極其重要的意義。該項研究發表在《自然》（Nature）雜志上。

　　先天免疫作為機體第一道屏障系統，對外來病原體的清除以及引導機體產生有效的適應性免疫應答具有至關重要的作用。

　　先天免疫通過通過模式設別受體（PRR）來識別病原體的保守結構即病原體相關分子模式（PAMP）。常見的PAMP包括脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。這些PAMP能夠被PRR識別進而激活下游信號通路，引起炎癥反應或抗菌應答。到目前為止，已經發現三類 PRR: Toll樣受體（TLR）、RIG-I樣受體（RLR）以及NOD樣受體（NLR）。

　　1997年，科學家們在哺乳動物中發現第一個同源于果蠅Toll的蛋白受體，并命名為TLR4,以后Toll家族不斷壯大，至今已經確認12個哺乳動物的TLR。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6在細胞表面，識別細菌和病毒的外部成分。TLR3、TLR7、TLR8、TLR9則定位于細胞內的區室中，識別核酸成分。

　　細菌或病毒等入侵病原體會以DNA片段、蛋白質或其他生物分子等形式留下一些痕跡。膜結合蛋白TLR9是通過識別細菌和病毒特異性的模體——稱作為胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)的DNA序列來檢測到這些痕跡，由此引發干擾素釋放及誘導炎癥。但直到最近人們對于TLR9的結構以及它發揮功能的機制仍不清楚。

　　東京大學藥物科學學院的Toshiyuki Shimizu教授研究小組，與東京大學醫學科學研究所以及大阪大學工程學院的研究人員合作，以游離蛋白、與一種抑制DNA結合，以及與一種激動劑DNA 結合三種重要的形式確定了環形TLR9的結構。在前兩種情況下，TLR9以單環形式存在，而當與一種激動劑例如包含CpG模體的DNA片段結合時，它的兩個環結合在一起形成了享有兩個DNA分子的二聚體。研究人員利用日本光子工廠（Photon Factory）和同步輻射光科學研究中心SPring-8的光束線獲得晶體學數據生成了這一成果。

　　Shimizu教授說：“TLR9是治療病毒感染、癌癥、自身免疫性疾病等的一個有前景的藥物靶點，因此從十多年前發現它以來研究人員一直在設法闡明TLR9識別病原體DNA的結構機制。這項研究工作是朝著開發出靶向TLR9藥物邁出的一大步，并增進了我們對于TLR9感知核酸機制的認識。”

　　“由于在先天免疫系統中發揮著至關重要的作用TLRs受到了極大的關注，我們的研究小組多年來將研究焦點放在了TLRs的結構研究上。我們認為，通過結構分析生成的影像才能讓我們確切地了解TLR的功能。實際上，我們對于這一研究的結果感到非常驚訝：兩種DNA分子——激動劑和抑制劑與TLR9上完全不同的位點結合，這些DNA分子呈現出我們無法預料到的、完全不同的結構。”