Nature揭示癌細胞轉移的推手

　　利用創新性的工具來捕獲迄今為止隱藏的細胞調控途徑，來自洛克菲勒大學的科學家們鑒別出了一種蛋白質，證實其使得乳腺癌細胞更易發生轉移。

　　更重要的是，他們發現這一蛋白似乎是通過在某種程度上阻斷兩個通常與神經退行性變相關的蛋白來觸動了癌癥擴散。這一研究發現表明兩種疾病過程可能有著意想不到的關聯。

　　這項發表在7月10日《自然》（Nature）雜志上的研究，表明有可能能夠開發出靶向這一幫助啟動轉移的“主調控因子”的一些新抗癌療法。

　　研究的資深作者、洛克菲勒大學Vincent Meyer系統癌癥生物學實驗室主任、助理教授Sohail F. Tavazoie說：“盡管研究尚處于初期，如果我們能夠更多地了解這一調控的運作機制，在未來我們或許能夠生成一些藥物來阻止這一蛋白觸發轉移性疾病。”

　　在研究過程中，Tavazoie和同事們利用了由第一作者Hani Goodarzi以及共同作者、哥倫比亞大學教授Saeed Tavazoie以往開發的技術，探究了癌細胞調控的一個新層面。為了了解是什么觸動了細胞惡變，科學家們經常采用檢測DNA序列的方法來尋找癌細胞中開啟或關閉的基因。近年來，他們揭示出了支配細胞活性的許多新機制，包括一些對RNA起作用的機制。Goodarzi和Saeed Tavazoie開發的工具尤為強大，它不僅能夠檢測RNA的序列，還可以檢測它的形狀。

　　結果表明，RNA分子的形狀很重要。具體說來，信使RNA的一些片段會形成發夾環，其為一些關鍵蛋白結合及調控這一RNA創造了一些位點——例如，由此告知細胞來破壞它。“通過暴露或隱藏關鍵蛋白的結合位點，這些結構差異幫助決定了RNA的命運，”Goodarzi說。

　　因此Goodarzi和Saeed Tavazoie開發了一種計算機算法來細查癌細胞樣本，鑒別形狀模式和RNA序列。在當前的研究中，作者將這種算法應用于乳腺癌細胞。科學家們發現，在易于轉移的細胞中某些RNA發夾環過多出現在靶向破壞性RNAs的序列中。他們還鑒別出了一種與這些發夾序列結合的蛋白質TARBP2，眾所周知TARBP2在microRNAs的形成中起作用。然而在這里，TARBP2似乎還充當了RNA自身的一個“主調控因子”，通過結合到多個位點上，引起一系列的改變導致了轉移，其中包括破壞攜帶這些關鍵結合位點的RNAs。事實上，他們發現TARBP2過表達于易于轉移的細胞以及轉移性的人類乳腺腫瘤中。

　　為了確定TARBP2發揮其效應的機制，研究人員檢測了在轉移性細胞系中下調的基因，推斷出TARBP2有可能阻斷了這些疾病抑制因子。他們獲得了兩個驚人的發現——TARBP2下調了與阿爾茨海默氏癥相關的蛋白質APP，以及與亨廷頓氏病相關的ZNF395。易于轉移的細胞顯示高水平的TARBP2以及低水平的APP和ZNF395；在不傾向擴散至全身的癌細胞中，情況正好相反。

　　Tavazoie 說：“這是一個驚人的研究發現，因為這些通常與神經退行性變相關的基因現在顯示與乳腺癌轉移和進展相關。這些完全不同的疾病過程有著一種潛在的分子聯系，這真是有趣。我們還不知道這意味著什么。”

　　在進一步的實驗中，他們發現ZNF395似乎降低了與癌癥相關的一些基因的表達，而APP的一個片段直接抑制了乳腺癌的轉移能力。

　　“這項研究為開發出靶向這一主要調控因子TARBP2的抗癌新療法帶來了希望。如果我們可以了解TARBP2與RNA相互作用的機制，在未來我們或許能夠生成一些藥物來阻止它定位在RNA結構上，關閉抑制轉移性疾病的一些基因，”Tavazoie說。

　　對于這些研究結果所涉及的兩種常見的老年疾病——癌癥與神經退行性疾病之間的關系仍不是很清楚。“我們只能說，APP和ZNF395除與神經退行性變相關，似乎還在乳腺癌的進程中發揮了功能性作用。我們還不能針對其原因發表任何的見解——有可能只是乳腺癌細胞利用了擴散至全身必需的一些機制，這些基因為此服務。”

　　Goodarzi謹慎地表示，當然，未來任何通過阻斷TARBP2來阻止轉移的治療方法，都必須要避開促進神經退行性變的潛在風險。Tavazoie表示贊同，所有的一切都必須在實驗室得到解決。