Nature重磅：噬菌體療法成功治療酒精性肝病

　　北京時間11月14日，發表在 Nature 上的一項新研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）醫學院的研究人員首次將噬菌體療法應用于小鼠，成功治療酒精性肝病。

　　噬菌體，是一種專門破壞細菌的病毒。在20世紀初，研究人員曾嘗試用噬菌體作為一種治療細菌感染的潛在方法。但后來由于抗生素的出現，噬菌體不再受關注。如今，隨著抗生素耐藥性的不斷增加，噬菌體療法又重出江湖。

　　研究通訊作者、醫學和胃腸病學教授、創新噬菌體應用與治療中心主任Bernd Schnabl說：“我們不僅將特定的細菌毒素與酒精性肝病患者的臨床結果惡化聯系在一起，而且還找到一種方法，通過用精準靶向特定腸道細菌的噬菌體來打破這種聯系。”

　　酒精性肝炎是一種嚴重威脅生命的肝病，有高達75%的患者在確診后90天內死亡。這種情況最常使用皮質類固醇治療，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治療方法，但只能在僅提供給有限數量患者的特定醫療機構。

　　酒精本身會直接損害肝細胞，但Schnabl團隊之前發現酒精對肝臟有害還有第二個原因，即它會減少天然的腸道抗生素，使小鼠肝臟更容易滋生細菌，并加劇酒精引起的肝臟疾病。

　　在這項新研究中，Schnabl的團隊提出了兩個主要問題：腸道細菌如何導致肝損傷，以及噬菌體能否減少細菌以緩解酒精性肝病。

　　在該研究中，研究人員發現，肝細胞會受到糞腸球菌分泌的一種毒素——溶細胞素的傷害。糞腸球菌是一種在健康人腸道中不常見的細菌，而在酒精性肝病患者的糞便樣本中，其含量是非飲酒者的2700倍。糞腸球菌的存在與酒精性肝炎患者的肝病嚴重程度和死亡率相關。在酒精性肝病患者中，超過5%的糞便細菌是糞腸球菌，而在非飲酒者或酒精使用障礙患者中幾乎沒有這種細菌。大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中含有糞腸球菌，30%患者的溶細胞素呈陽性。

　　此外，研究人員發現，近90%的酒精性肝炎溶細胞素呈陽性患者在入院后180天內死亡，相比之下，約4%呈陰性的患者死亡。

　　Schnabl說：“基于這一發現，我們認為在酒精性肝炎患者的糞便中檢測到的溶細胞素基因可能是肝臟疾病嚴重程度和死亡風險很好的生物標志物。也許有一天，我們可以根據患者的溶細胞素狀況，為其量身定制治療方案。”

　　接下來，研究團隊將溶細胞素呈陽性和陰性的酒精性肝炎患者的糞便轉移到小鼠體內。具有溶細胞素陽性人源化腸道微生物組的小鼠發展為更嚴重的酒精性肝病，并且存活率低于沒有溶細胞素的小鼠。

　　為了研究噬菌體治療的潛力，研究人員從污水中分離出四種不同的噬菌體，以專門針對產生溶細胞素的糞腸球菌。當他們用靶向細菌的噬菌體對小鼠進行治療時，細菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他細菌或非溶細胞性糞腸球菌的噬菌體沒有效果。

　　Schnabl說：“到目前為止，這種噬菌體療法只在小鼠中進行了試驗，還需要進行臨床試驗來測試這種方法的安全性，并驗證我們在酒精性肝炎患者中的這項新發現。”

　　過去幾年，UCSD醫學院一直走在噬菌體治療發展的前沿。2016年3月，精神病學教授Tom Patterson博士成為美國第一位成功通過靜脈內噬菌體療法治療多藥耐藥細菌感染的知名人士，并獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的緊急批準。

　　從那以后，加州大學圣地亞哥分校的另外7名患者接受了噬菌體治療。在所有病例中，噬菌體治療都被認為是實驗性的，需要FDA的緊急批準。為了進一步推進這項工作，2018年6月，該校醫學院成立了北美第一個創新噬菌體應用與治療中心。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1742-x