Cell子刊：首都醫科大學張海燕團隊開發人肝臟類器官，用于酒精性肝病研究

　　酒精性肝病（ALD）是全球范圍內最常見的慢性肝病類型之一，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、纖維化、肝硬化，最終可能發展為肝細胞癌。盡管ALD的疾病進展特征和發病機制已經明確，但對任何階段的ALD均缺乏有效的藥物治療。此外，目前還缺少適合且可靠的人類相關模型用于ALD的靶點發現和藥物篩選。

　　從成人或胎兒肝細胞、人多能干細胞（hPSC）來源的的肝細胞樣細胞（HLC）和重編程的人肝細胞中獲得的人類肝臟類器官，能夠再現體內成熟肝細胞的關鍵形態、功能和基因表達特征。人類肝細胞類器官可以模擬脂肪變性，而脂肪變性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的第一階段。基于共培養方法將hPSC-HLC與胎兒肝臟間質細胞混合形成的3D培養系統可以模擬NAFLD和ALD的下一階段，即以炎癥和纖維化為特征的脂肪性肝炎。然而，這些系統存在人造炎癥和纖維化等問題，部分原因是難以選擇能夠容納多種細胞譜系的培養基和細胞外基質（ECM）。

　　2024年5月14日，首都醫科大學張海燕團隊在 Cell 子刊 Cell Reports Methods 上發表了題為：Modeling alcohol-associated liver disease in humans using adipose stromal or stem cell-derived organoids 的研究論文。

　　該研究開發了基于人脂肪基質細胞/干細胞（hASC）的肝臟類器官，并在體外使用酒精（乙醇）處理以模擬人類酒精性肝病（ALD），這些類器官為探索ALD的機制和肝臟代謝功能障礙患者的個性化治療，提供了一種新的疾病模型。

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　　雖然酒精性肝病（ALD）的病因和基本病理過程已經很清楚，但由于缺乏合適的、可靠的人類疾病模型，這極大地限制了治療藥物的開發。

　　最近，有研究利用人多能干細胞（hPSC）的上皮和間質譜系的協同分化，成功地培育出了多細胞的人類肝臟類器官模型。該模型再加上游離脂肪酸治療，重現了脂肪性肝炎樣病理（包括脂肪變性、炎癥和纖維化）的進行性、階段性發展，并且有可能通過類器官硬度分析用于藥物篩選。

　　對肝病狀態（例如脂肪性肝炎）的易感性差異很大。例如，并非所有肥胖者都會出現脂肪變性，大多數脂肪變性病例也不會發展為脂肪性肝炎。因此，需要體外個性化肝組織模型系統來進行疾病建模、藥物發現和藥物毒性研究。

　　此前，張海燕團隊開發了一種可重復的三階段方法，可以直接將人脂肪基質細胞/干細胞（hASC）分化為功能性肝細胞。

　　在這項最新研究中，張海燕團隊利用hASC來源的肝細胞樣細胞（hHLC）和內胚層祖細胞（hEPC）在3D培養系統中建立了hASC來源的肝細胞類器官（hAHO）和多細胞hASC來源的肝臟類器官（hALO）。hALO聯合酒精（乙醇）處理，真實再現了酒精性肝病（ALD）的病理生理，這項研究為了解人類ALD的發病機制提供了一個強大的體外個性化模型，從而促進了ALD的治療靶點開發。

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　　具體來說，hAHO由主要肝細胞和膽管細胞組成，hALO含有肝細胞和非實質細胞，較hAHO具有更成熟的肝功能。在乙醇處理后，hAHO和hALO中均出現了脂肪變性和炎癥。hALO的乙醇處理可導致與ALD患者肝組織相似的氧化應激水平、TXNDC5、乙醇代謝酶ADH1B和ALDH1B1水平及細胞外基質的積累增加。這些結果為理解人類ALD的發病機制提供了一種有用的方法，從而有助于發現有效的治療方法。