Nature：利用幾何指紋解開蛋白表面相互作用之謎

在一項新的研究中，來自瑞士生物信息學研究所的研究人員使用一種生成蛋白表面“指紋”的幾何深度學習工具來描述對蛋白-蛋白相互作用至關重要的幾何和化學特征。他們指出，他們假設的“指紋”導致了分子識別和新蛋白相互作用的重要方面的新見解。相關研究結果發表在2023年5月4日的Nature期刊上，論文標題為“De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints”。

蛋白是生物學的物理機器，是使有機生命發揮作用的齒輪、彈簧和閥門。它們讓細胞正常運轉，藥物與生物系統相互作用，以及大多數疾病與生物系統的相互作用。憑借對蛋白的高超掌握，科學可能能夠治愈大多數疾病。

在過去的十年里，機器學習與蛋白質組學、基因組測序和分子生物學一起，極大地加速了蛋白研究，使得我們可以預測幾乎所有現有的功能結構，設計任何構型的新結構，并合成制造任何可以想象的蛋白。

就蛋白質組學在過去十年中的發展而言，蛋白的親和力特征仍然難以捉摸。這在一定程度上是因為蛋白是挑剔的和pH依賴性的，具有可變的邊緣表面化學和結合位點，這些結合位點是條件和位點特異性的。

新位點特異性蛋白結合物的表面中心設計。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05993-x。

在這項新的研究中，這些作者追求蛋白之間的結構親和力，基本上忽略了除表面親和力之外的一切。拋開關于整體結構、功能和與靶標相似的蛋白相互作用的信息不談，他們將機器學習重點放在蛋白的表面相互作用以及決定兩個分子相互作用最佳機會的幾何和化學模式上，然后設計合適的“鎖-鑰”相互作用。

通過計算蛋白分子表面的指紋，這些作者能夠快速可靠地識別出互補的表面片段，這些表面片段可以在4.02億個候選表面中結合特定的靶標。

通過計算設計了幾種新的蛋白結合物來結合四種蛋白靶標：SARS-CoV-2刺突蛋白、PD-1、PD-L1和CTLA-4。一些設計的蛋白結合物是經過實驗優化的，而其他設計的蛋白結合物純粹在數字空間中生成的。他們進行的親和力預測是高度準確的，因為基于機器學習設計的蛋白結合物成功地結合了它們的靶標。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Pablo Gainza et al. De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05993-x.