Nature：神經退變和腦衰老過程中神經元DNA修復新機制

近期，Nature 發表了題為：A NPAS4‐NuA4 Complex Couples Synaptic Activity to DNA Repair 的研究論文【1】，揭示了神經元在外部刺激下維持基因組穩定性的一種新機制，從而為開發改善神經退行性疾病和腦衰老的治療策略提供了新的選擇。基于此，Brain-X 對此問題進行了Commentary，以 Novel mechanism of DNA repair in neurons opens promising avenues for combatting neurodegenerative diseases and brain aging 為主題展開討論【2】。

大腦的動態變化性和高度可塑性，主要體現于神經元能夠通過調控自身的基因表達來適應各種病理生理變化。而神經元對過度或長期外部刺激的應答可能會導致DNA損傷，破壞基因組穩定性。神經元基因組中DNA損傷的積累同時也是神經退行性疾病和腦衰老的標志，然而在響應外部刺激時神經元如何修復DNA并維持基因組穩定性的分子機制尚未充分闡明。

NPAS4是一種神經活動誘導的轉錄因子，它受膜去極化及隨后的鈣信號激活，特異性表達于神經元。研究人員通過對小鼠進行一系列的生化和基因組實驗，確定了NPAS4存在于一個由21種蛋白質組成的復合物NPAS4-NuA4中。他們使用γH2AX ChIP-seq、sBLISS-seq、END-seq及SAR-seq等方法，對DNA損傷進行全面評估，發現NPAS4優先結合于神經元中的活性DNA斷裂誘導位點。這些先進的技術可以用于分析轉錄因子的結合位點、提供具有DNA雙鏈斷裂的全基因組圖、監測DNA末端切除以及在體內各種細胞類型中定位DNA修復合成，可以為未來神經科學和其他生物醫學領域的研究做出重要貢獻。

NPAS4-NuA4復合物在神經退行性疾病的發生發展和大腦衰老過程中具有關鍵作用。它能夠響應由感官體驗驅動的神經元活動變化，與發生損傷的轉錄調控元件結合，并激活下游DNA修復機制，從而防止年齡依賴性的DNA突變積累。此外，受損的NPAS4-NuA4復合物會引起一系列細胞缺陷，包括神經元活動依賴性的轉錄失調、錐體神經元細胞抑制的喪失、DNA保護性修復機制的定位受損和基因組穩定性缺失，最終導致壽命的縮短。

在神經發育過程中，防止NPAS4-NuA4復合體突變，是維持興奮性和抑制性神經元的適當比例是維持神經元存活的關鍵，也是調控神經退行性疾病中神經元活動依賴性調節元件與神經元功能障礙間聯系的關鍵靶點。這一發現使NPAS4-NuA4 復合物及其上下游通路，成為了治療阿爾茨海默病及帕金森病的藥物的潛在靶點。

該研究也給我們帶來了一系列思考：在神經元之外，其它類型的細胞是否都能夠根據其所接收到的外界刺激來調節自身轉錄活性，進而保護易受傷的DNA位點并維護基因組穩定性。此外，上述神經元獨特修復機制的發現是基于小鼠模型的研究成果，其尚未在人類神經系統中得到驗證。未來如能開展相關實驗，NPAS4-NuA4復合物的各種蛋白組分的功能及上游調控機制將有望得到進一步闡明，從而幫助我們更好地理解神經退行性疾病的發生和發展機制。

綜上所述，NPAS4-NuA4復合物作為關鍵介質，是維持神經元基因組穩定性的重要分子機制。作為治療神經退行性疾病、改善腦衰老的潛在藥物靶點，我們期待在未來看到更多關于這一復合物的研究，以及相關治療策略的轉化應用。