Nature：藥物能否進入人類首次試驗？先看療效！

　　2016年1月17日，法國一種藥物的人類首次試驗（first-in-human trials, FIH）發生了意外，一名健康成年男子在服用藥物后，腦死亡。接受相同劑量藥物的其他五名受試者中，有4人發生嚴重的、持續的神經性并發癥。針對該試驗的調查發現了許多令人不安的問題，例如藥物劑量梯度的急劇上升，并且兩次給藥之間沒有留出足夠長的時間來確定藥物的安全性等。

　　該事件之后，學界就如何預見和防止這種意外事故展開了深入的探討。然而，另一個問題仍然在很大程度上處于被忽視的狀態：評估一個實驗性藥物是否足夠有效，是否具有啟動人體試驗的價值的責任制度。

　　在悲劇發生之后，法國藥物安全機構（ French medicines safety agency, ANSM）對開發該藥物的葡萄牙公司Bial在臨床試驗前向倫理委員會和潛在研究人員提交的相關信息進行了全面審查。調查報告指出，在那份長達63頁的研究手冊中，只有不到兩頁的信息表明該藥物具有所需的藥理活性。該手冊只列出了證明該藥物有效的兩項研究，且兩個研究都存在問題。其中一個研究顯示，Bial公司的另一個市售藥物比這次臨床試驗的藥物能更有效地緩解疼痛，但文章的概要圖中并未提及這一信息。兩個臨床前研究都顯示試驗藥物只能“中度”減輕疼痛。此外，雖然Bial的受試藥物已經在小鼠模型上進行了一系列劑量試驗，不過這些劑量都超出了正常范圍，以至于無法預測人體有效的劑量。

　　悲劇發生后，很多無利益相關的專家表示，幾乎沒有證據支持該藥物有臨床效果，至少其他5種作用方式類似的藥物已在人體試驗中慘遭滑鐵盧。（Bial堅持聲稱，藥物毒性是不可預測的，并且公司遵守了所有的人體試驗監管條例。原文作者Jonathan Kimmelman等人與Bial聯系，希望了解更多信息，但并未收到Bial等人的回復。）

　　作為生物倫理學家，Kimmelman等人研究FIH和臨床試驗的早期階段的倫理問題已有十多年了。 他們經常與監管機構、倫理監督委員會成員，以及研究員等討論倫理審查問題。Kimmelman等人都擔任過幾十次早期試驗的倫理審查員。

　　他們認為，目前在決定候選藥物能否進入人類臨床實驗時，人們經常忽略候選藥物的功效證據。他們呼吁，各方應加大投入，創建資源、基礎設施和更好的方法，以便在決定候選藥物是否應該進入人類臨床試驗前，更嚴格、更嚴謹地評估藥物的臨床前景。

　　忽略功效問題

　　在臨床試驗開始前對候選藥物的臨床潛力進行更全面的評估，有助于降低試驗失敗率和藥物的開發成本。目前，超過一半到達后期臨床試驗（2期和3期試驗）的藥物都會因為缺乏療效而失敗。如今，對臨床前證據的嚴格評估尤為重要。美國食品和藥物管理局（FDA）今后可能會降低目前藥物必須有療效，才能進入臨床試驗這一標準。如果真是這樣，這種發起臨床試驗的低標準模式可能會導致無效藥物反而獲得批準，同時減少新藥開發的激勵作用。

　　歐洲和北美洲的監管機構在開展人類試驗前會評估候選藥物的安全性，但目前不要求藥物開發商提供潛在療效的證據。在美國國家科學院（US National Academy of Sciences）于9月舉行的一個研討會上，FDA藥物評估和研究中心（FDA’s Center for Drug Evaluation and Researc）的資深研究員Robert Temple表示，目前FDA的工作模式是由藥企提供說明，表示候選藥物可能有效。在Temple的印象中，FDA從來不會因為懷疑一個藥物可能沒效，就不讓藥物進入1期試驗。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）——歐洲的藥物監管機構——對待候選藥物的療效審查也是類似的態度，甚至在Bial事件后仍拒絕修改藥物監管條例。

　　藥企出于利益驅動，并不會事先確保藥物具有臨床潛力，才啟動人類試驗。Kimmelman等人相信，多種藥物都是在療效證據不足的情況下就進入FIH的。肌萎縮側索硬化療法開發研究所（ALS Therapy Development Institute）基于自己開展的動物研究表示，一些在臨床試驗中失敗的藥物進入臨床試驗時，的確是基于一些設計、執行較差的臨床前試驗。

　　在整個醫學科學中，臨床前研究受到不良設計、實施和報告的困擾。一些研究表明，很多臨床前試驗中顯示的藥物療效是不可復制的，或在真實臨床環境是下不可實現的。例如，一些旨在中風后保護大腦損傷的藥物的保護效果一般，或者是在臨床不可實現的條件下進行給藥。例如，真實條件下，中風患者通常會在中風一段時間后才會發現中風或接受診療，而很多臨床前試驗都是中風后立刻給藥。

　　早期人類試驗很少會發生可怕的結果。根據EMA指出，自2005年起，該機構監督的3100個首個人類試驗中，只有2個發生嚴重事故。但是，即使參與者沒有受到傷害，無效試驗也會給社會帶來負擔。無論是從金錢的角度還是人的角度，臨床試驗的成本都是很高的。因為參與臨床試驗的患者、健康人和專家本都可用于更有臨床潛力的藥物。同時，浪費在無效治療上的費用，會推動藥品價格上漲。研究者、主辦機構和贊助者都有責任在開始新的研究項目之前考慮這些現實問題。

　　此外，根據FDA的指引，研究人員有道德義務“確保受試者的風險相對于預期的益處是合理的”。這些監管機構明確將這些評估項目委托給倫理審查委員會。根據定義，只有在藥物能推動醫學知識和潛在治療的情況下，才能允許血液抽取、服用藥物等行為發生。允許人體試驗之前，監管機構要求藥企開展動物毒性和劑量試驗，但這些試驗并不能證明該藥物的潛在療效。盡管如此，倫理委員會還是通常將監管批準作為臨床效果的指標。

　　啟用倫理檢查

　　針對這種現狀，我們可以做些什么？首先，藥物開發者向調研者和倫理委員會提交的文件應該包括動物研究的負面和不利結果（如果有的話）。他們還應該總結同一藥物類別中其它產品的臨床試驗結果。一種防止藥物開發商挑選數據的方法是讓他們簽署一份聲明，表明提供的臨床和臨床前證據是完整而無偏見的。調研者還應該像論文編輯和同行評審員一樣，細讀公司資料后，要求公司提供進一步的細節信息。

　　第二，啟動FIH前，必須請與藥物開發商無利益相關專家對于臨床前證據進行全面考察。根據Kimmelman等人的經驗，機構倫理審查委員會（institutional review boards, IRB）和臨床研究者經常會表示 ，他們缺乏進行此類評估的資源和背景。

　　為此，Kimmelman等人建議創建一個集中的FIH咨詢系統，該機構同時負責倫理和科學兩方面的審查。這種做法不乏先例。重組DNA咨詢委員會（ Recombinant DNA Advisory Committee，負責審查新的基因轉移方案）自1989年審查人類基因轉移研究起，就一直同時審查試驗的風險和效益。事實上，美國的臨床試驗并不缺乏這樣集中、專業審查的例子，如國家推進轉化科學中心（ National Center for Advancing Translational Sciences）的SMART IRB Reliance平臺（IRB,institutional review board，機構審查委員會）；國家癌癥研究所（National Cancer Institut）的IRB；以及人類研究保護辦公室（ Office for Human Research Protections）對某些兒科試驗的“407審查過程”。

　　Kimmelman等人設想的FIH咨詢體系將包括專門從事臨床領域（例如神經退行性疾病、癌癥和心血管疾病）的小組委員會。咨詢委員會的評估將和以上的IRB一樣，全面審查提交給醫生調查員和當地倫理委員會的材料。

　　雖然FIH咨詢小組可能由科學資助者維護，但是藥品公司提交的演示文稿通常包含商業敏感信息，而相比于FIH咨詢小組，監管當局對這些商業機密的保護能力更強。因此，這種審查體系應當在隸屬于美國FDA、歐盟EMA或日本藥品和醫療設備機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）等監管當局，從而有力地保護商業隱私。

　　第三，臨床前景的評估應該嚴格且有組織性（見“評估臨床前景的三個問題”）。這要求審查者更廣泛地考察證據，以及評估臨床前試驗的積極效果到底是真有效，還是由于不良實驗設計、實施導致的偏差結果。國際干細胞研究學會（ International Society of Stem Cell Research，本文作者之一Jonathan Kimmelman就職于該機構的倫理委員會）為基于細胞的治療方法制定了一套類似的結構化建議。

　　對Kimmelman等人的建議提出批評的人可能會提出以下幾點質疑。首先，建立集中型IRB需要投資建設新的監管基礎設施。然而，集中審查系統可能實際上反而減少了成本和調查員的負擔。另一個質疑是，可能增加藥物開發的成本和時間。Kimmelman等人認為，這些費用為后期研究奠定了堅實基礎，畢竟臨床失敗的費用更高。

　　還有一種質疑是，成立FIH咨詢小組可能會妨礙真正有臨床前景的藥物候選者進入臨床試驗試。然而，Kimmelman等人并不是要求臨床前證據要非常有力，而是要求進行批判性的審查，以作為倫理判斷的基礎。對于不可能獲得強有力的臨床前證據的疾病——例如，動物模型明顯不足以模擬許多神經退行性疾病——臨床前試驗中效果有限的候選藥物也可能進入臨試驗，因為該領域的醫療需求十分巨大。

　　Kimmelman等人認為，現在可以迅速采取以下幾個步驟。第一，成立一個國家科學院（National Academy of Sciences）小組，以建議如何最好地利用臨床前證據來評估臨床潛力。這可以確定哪些評估優先進行，并探索如何把嚴格審查臨床前試驗結果納入到現有監管體系中。

　　另一個步驟是鼓勵大學倫理委員會任命具有相關醫學專長的臨時成員，總結和評估早期臨床試驗。或者更進一步，基金提供者可以創建咨詢委員會，在動物研究后和人體試驗前提供關于棘手問題的咨詢。這些功能很像重組DNA咨詢委員會，但重點審查領域是那些有風險的藥物，或從未試驗過的作用機制。

　　Kimmelman等人還指出，我們不能再盲目樂觀，因為現在的監管力度完全不夠，不能保護FIH中的志愿者，也不足以有效管理科研資源。