NatureAging:揭示調控靈長類器官衰老的表觀轉錄組機制

m6A是目前已知的真核細胞mRNA上最常見的一類化學修飾，其建立、讀取和擦除分別受到相應甲基化酶（writer）、結合蛋白（reader）以及去甲基化酶（eraser）的動態可逆調控。研究表明，m6A能夠通過調節mRNA的剪接、出核、穩定性以及翻譯等生命周期活動，參與調控機體的諸多生理或病理進程，包括胚胎發育、腫瘤及神經退行性疾病的發生等。然而，在生理性衰老過程中，m6A對于器官穩態維持的調控作用與關鍵分子機制均有待闡明。

中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯合北京基因組研究所慈維敏研究組和張維綺研究組，在《自然-衰老》（Nature Aging）上，在線發表了題為m6A epitranscriptomic regulation of tissue homeostasis during primate aging的研究論文。該研究利用非人靈長類動物（食蟹猴）生理性衰老的多器官研究模型，同時結合基于基因編輯和人類干細胞定向分化的研究體系，通過系統繪制器官和細胞衰老過程中RNA m6A修飾的動態圖譜，解析了RNA甲基化修飾及相關基因表達穩態的變化規律，并探索了METTL3–m6A–NPNT通路調控骨骼肌衰老的新型機制。

本研究通過對年輕和年老食蟹猴的肝臟、骨骼肌和心臟進行系統的組織學分析發現，脂肪蓄積增加、炎癥因子上調以及核纖層蛋白Lamin B1下調是三種組織衰老的共性特征；研究還發現骨骼肌中的凋亡細胞增加、肌纖維萎縮以及心臟中的心肌纖維肥大等組織特異的衰老相關退行性變化。進一步，通過聯合分析三種組織的m6A表觀修飾圖譜及相應的轉錄組圖譜，研究揭示了m6A修飾和基因表達穩態之間的相關性以及不同組織共性和特性的衰老調控規律。相較于肝臟和心臟，研究在骨骼肌中特異性地檢測到整體m6A修飾的減少以及核心甲基化酶METTL3表達水平的降低。進而通過CRIPSR/Cas9技術，研究建立了由人類胚胎干細胞衍生的METTL3敲除的肌管細胞，發現METTL3的缺失導致肌管細胞發生萎縮、凋亡以及加速衰老等退行性變化，與衰老骨骼肌的表型一致。進一步的機制研究表明，NPNT作為METTL3的下游效應因子發揮維持骨骼肌細胞穩態的作用，而慢病毒載體介導的METTL3或NPNT回補表達均能一定程度上延緩人類肌管細胞的衰老。最后，通過METTL3酶活抑制劑處理以及METTL3酶活突變體過表達等相關實驗，研究證實了METTL3通過m6A催化活性依賴的方式促進NPNT的表達以及維持肌管細胞的穩態，并發現m6A結合蛋白IGF2BP1可以結合并穩定受到m6A修飾的NPNT mRNA。

綜上所述，該研究揭示了三種重要的靈長類器官/組織在生理性衰老過程中的動態m6A修飾變化及其與基因表達穩態的關系，并闡釋了METTL3–m6A–NPNT通路維持人類骨骼肌穩態的作用和機制。研究深化了科學家對m6A參與維持人類器官功能穩態的認識以及對衰老的表觀轉錄調控機理的理解，為探究骨骼肌衰老提供了有效整合靈長類器官模型和人類干細胞衍生物體系的系統性平臺，并為延緩骨骼肌衰老或治療與年齡相關的骨骼肌退行疾病（如肌少癥）提供了潛在的分子靶標和干預策略。

該工作由動物所、北京基因組所、中科院干細胞與再生醫學創新研究院、首都醫科大學宣武醫院等合作完成。研究工作得到科技部、國家自然科學基金和中科院等的支持。

圖1.METTL3-m6A-NPNT通路調控靈長類骨骼肌衰老