NatureAging：尿苷可恢復衰老造血干細胞年輕活力

　　造血干細胞（HSC）的衰老伴隨著自我更新能力受損、免疫缺陷和對惡性腫瘤的易感性增加。盡管先前的研究強調了個體代謝物在造血中的關鍵作用，但仍然缺乏不同年齡的不同造血細胞的全面和高分辨率代謝組學圖譜。

　　2024年7月17日，浙江大學黃河團隊聯合錢鵬旭團隊，在 Nature 子刊 Nature Aging 上發表了題為：A metabolic atlas of blood cells in young and aged mice identifies uridine as a metabolite to rejuvenate aged hematopoietic stem cells 的研究論文。

　　該研究發現，尿苷是一種可使衰老的造血干細胞和祖細胞（HSPC）恢復活力的潛在調節因子。具體來說，尿苷上調了FoxO信號通路，增強了造血干細胞的自我更新能力并抑制炎癥。

　　在這項研究中，研究團隊利用免疫富集和熒光活化細胞分選（FACS）技術從200只年輕小鼠和150只老年小鼠中分離出15種造血細胞類型，包括造血干細胞（HSC）、定向祖細胞和成熟譜系細胞的近億個造血細胞。

　　隨后利用超高效液相色譜-串聯質譜（UPLC-MS/MS）非靶向分析在每個細胞群中鑒定出大約2000種代謝物。為了探究代謝物對造血細胞的影響，研究團隊從老年小鼠中分離出c-Kit+骨髓細胞，然后用含有細胞因子和血小板生成素以及代謝物的培養基培養。

　　結果發現，鳥苷和尿苷顯著增加了造血干細胞的比例和數量，而其他代謝物的增加作用較弱。進一步的濃度梯度實驗表明，鳥苷和尿苷的最佳濃度分別為50 μM和200 μM。值得注意的是，尿苷處理不會增加活性氧（ROS）水平，而鳥苷處理則會增加。總的來說，這些結果表明尿苷提高了衰老造血干細胞（HSC）的自我更新能力。

　　為了探究尿苷對延緩造血干細胞衰老有益作用的分子機制，研究團隊進行了大量細胞RNA測序，并分析了用尿苷處理的純化衰老造血干細胞中的轉錄改變。結果發現，在用尿苷處理的造血干細胞中，參與調節初級代謝過程、負調節炎癥反應、FoxO信號通路和DNA修復的途徑上調。此外，一些與造血干細胞（HSC）自我更新相關的基因（例如如Gata2、Hoxa9、Fosb和Id1）在尿苷處理后顯著上調。

　　總的來說，這項研究通過代謝篩選，發現尿苷是恢復衰老HSPC活力的潛在調節因子。從機制上講，尿苷治療上調FoxO信號通路并增強自我更新，同時抑制衰老HSC的炎癥。

　　值得一提的是，研究團隊構建了一個開源平臺（https://metab-platform.github.io/），可方便公眾輕松訪問和進行血液細胞代謝組學分析。