PCSK9靶向RNAi藥物inclisiranIII期研究成功，顯著降低LDLC

　　The Medicines Company（TMC）公司近日在費城舉行的2019年美國心臟協會（AHA）年度科學會議上公布了siRNA降脂藥物inclisiran III期臨床研究ORION-10的詳細數據。這是該藥三項關鍵性III期臨床研究（ORION-9、ORION-10、ORION-11）中的第二項，結果顯示，一年2次皮下注射給藥300mg inclisiran達到了全部主要終點和次要終點，耐受性和安全性均良好。

　　ORION-10研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在美國145個臨床中心開展，共入組了1561例患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），這些患者盡管接受最大耐受劑量的LDL-C降低療法（如他汀類藥物或依折麥布）但具有具有升高的LDL-C水平。研究中，患者被隨機分配，在接受其現有的最大耐受劑量他汀類藥物（聯用或不聯用依折麥布）治療的同時，接受inclisiran（300mg劑量，第0、3個月各一次、之后每6個月一次皮下注射）或安慰劑。主要終點是LDL-C從基線至治療第510天（17個月）的百分比變化以及從治療第90天（3個月）直至第540天（18個月）LDL-C相對基線的時間調整百分比變化。關鍵次要終點包括治療第510天（17個月）的平均絕對變化、從第90天（3個月）直至第540天（18個月）的平均絕對變化、其他脂質和脂蛋白的變化。

　　結果顯示，研究達到了全部主要終點和次要終點。主要終點方面，inclisiran在治療第510天經安慰劑調整的LDL-C水平降低了58%（p＜0.0001）、從第90天至第540天經安慰劑調整的LDL-C水平降低了56%（p＜0.0001）。該研究中，安慰劑組和inclisiran治療組總體不良事件情況相似，2個組有相同比例的患者經歷至少一次嚴重的治療中出現的不良事件（26.3% vs 22.4%）、死亡率（1.4% vs 1.5%）和惡性腫瘤（3.3% vs 3.3%）也具有可比性。安慰劑組和inclisiran治療組組的肝功能試驗（ALT 0.3% vs 0.3%；AST 0.6% vs 0.5%）和血清肌酐升高（3.9% vs 3.9%）的臨床意義相似。0.9%的安慰劑治療患者和2.6%的inclisiran治療患者報告了注射部位的臨床相關不良事件，主要是輕微且總是短暫的。

　　該研究的首席調查員、梅奧診所心臟病學顧問、醫學教授R.Scott Wright表示：“累積暴露于高LDL-C水平對數百萬人，特別是那些患有ASCVD的人群來說，未來發生心臟病發作和中風的風險很大。ORION-10研究的數據顯示，inclisiran在每6個月治療期內顯著、持續降低LDL-C，并且其安全性與安慰劑相似。”

　　TMC公司已計劃分別在2019年第四季度、2020年第一季度在美國、歐洲提交inclisiran的上市申請。已完成各項III期研究的患者現在將進入ORION-8研究。ORION-8是一項開放標簽長期擴展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者將在該項研究中接受為期3年的inclisiran治療，以評估長期治療的療效、安全性和耐受性。

　　inclisiran是小干擾RNA（siRNA或sir-nah）類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調節LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正處于III期臨床開發，評估每年2次給藥治療降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制藥公司利用其專有的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可對RNA片段進行GalNAc化學修飾，提高穩定性并促進藥物的肝臟靶向遞送。The Medicines Company與與Alnylam簽訂了許可及合作協議，獲得了inclisiran的全球開發、生產和商業化權利。

　　盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機會。瑞士信貸此前預測，inclisiran在2024年的全球年銷售額將達到11.3億美元。