SETD2調控骨髓增生異常綜合征轉白血病的新機制

　　研究闡明了SETD2在調控骨髓增生異常綜合征（MDS）向急性髓系白血病（AML）轉化過程中的作用機制，為MDS臨床治療提供了理論基礎和潛在靶標。

　　MDS是最常見的髓系惡性腫瘤之一，是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，其特征是骨髓細胞分化及發育異常且高風險向AML轉化。組蛋白H3賴氨酸36甲基轉移酶SETD2，在血液系統惡性腫瘤的發病過程中起著重要作用，在AML和慢性淋巴系白血病（CLL）中，SETD2低表達都顯著促進白血病的發生。SETD2在MDS發生發展以及向AML轉化中的作用目前尚不清楚。

　　中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究組題為“SETD2 deficiency predicts poor prognosis in MDS and accelerated MDS-associated leukemogenesis via S100a9”的最新研究成果。該研究闡明了SETD2在調控骨髓增生異常綜合征（MDS）向急性髓系白血病（AML）轉化過程中的作用機制，為MDS臨床治療提供了理論基礎和潛在靶標。

　　博士生陳冰怡和胡成龍在王蘭研究員的指導下，發現SETD2的低表達預示了MDS的不良預后，并發現了Setd2的新功能：Setd2的缺失顯著加速了MDS向AML的發展，表明Setd2在NHD13驅動的MDS向AML的轉化中起著重要的腫瘤抑制作用。從機制上講，Setd2的缺失會增強NHD13小鼠造血干祖細胞的自我更新，并損害NHD13小鼠造血干祖細胞的髓系分化。Setd2的缺失在NHD13小鼠的MDS階段和AML階段均發揮著獨特的作用，包括HSC通路的上調和骨髓細胞分化通路的下調。

　　該項研究確定在NHD13白血病細胞中，鈣結合蛋白S100a9是Setd2的靶基因，在NHD13小鼠的骨髓造血干祖細胞中Setd2的缺失引起MAPK和NF-κB信號通路發生調變，從而使白血病起始細胞具有更強的生長優勢。S100a9會觸發包括MEP在內的造血干祖細胞死亡，并導致MDS中無效的造血作用。而且研究發現，加入重組蛋白S100a9可以恢復敲除Setd2的表型。此研究首次闡明Setd2在MDS中的作用機制，為Setd2在血液腫瘤中的研究提供新的研究策略。

　　中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究員和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院孫曉建研究員為該論文通訊作者，中國科學院上海營養與健康研究所/瑞金醫院血液學研究所博士生陳冰怡、上海兒童醫學中心主治醫師宋君紅和中國科學院上海營養與健康研究所博士生胡成龍為該論文第一作者。這項工作得到了多家醫療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的陳賽娟院士、陳竺院士，美國邁阿密大學醫學院的Stephen Nimer教授，復旦大學上海醫學院的藍斐教授，復旦大學附屬腫瘤醫院的張群嶺主任醫師以及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院張蘇江主任醫師等。此課題得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院和醫學基因組學國家重點實驗室的資助。