Science子刊比較第二代CART與第三代CART的差別

　　過去十年間，免疫療法這種新型癌癥療法取得了長足的進步，這種療法激活了患者自身的免疫系統靶向癌細胞。其中一種稱為嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法的免疫療法在某些癌癥中表現出明顯的活性，兩種CAR-T療法：Kymriah?和Yescarta?已獲得美國FDA批準，用于治療急性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤。

　　然而，CAR-T療法盡管取得了進展，但科學家們其實還并不是十分清楚CAR-T細胞結構上如何發揮作用的，近日來自美國墨菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）的研究人員解決了這個問題，并描述了這些新藥的作用機制。

　　這一研究成果公布在Science Signaling雜志上。

　　CAR-T細胞的獨特性在于它們是由患者自身的免疫細胞組成的。這種細胞是通過從患者血液中收集和分離到的T細胞而制成，然后將T細胞送到實驗室進行修飾，添加一種稱為CAR的特殊受體，識別癌細胞。經過實驗室生長和繁殖，在送回醫院注入患者體內。

　　目前CAR-T療法已經優化了對T細胞的遺傳改變，能啟動更大的抗腫瘤反應。插入T細胞的基因之一是稱為CD3ζ的T細胞受體的一部分，能靶向癌細胞，此外還包括其他共刺激部分，最新的第三代CAR包括一種以上的共刺激受體。不過一些研究表明，多種共刺激部分可能不會使第三代CAR更有效。其他修飾主要在受體的結構設計，例如將受體錨定在細胞中的區域。

　　科學家們還不清楚CAR這些不同的遺傳和結構設計如何影響生物信號傳導和免疫細胞效應。由于CAR-T細胞越來越多地被用作批準的治療藥物和臨床試驗，Moffitt研究人員認為，了解這些療法如何在患者身上發揮作用至關重要。

　　為此Moffitt多學科團隊李詠多種基于蛋白質組學的方法來比較不同CAR-T細胞，這些細胞雖然靶向癌細胞上同一分子，但細胞內設計和抗腫瘤活性不同。

　　結果研究人員發現第二代和第三代受體都與多種相互作用的伴侶結合，其中一些是相互排斥的。更重要的是，只有第二代CAR能夠刺激類似天然受體的CD3ζ的表達。研究人員發現，第二代受體的這種活性依賴于細胞內區域的結構設計，而不是共刺激分子的選擇或將受體錨定在細胞上的區域的設計。

　　此外，通過詳細的磷酸化蛋白質組學分析，他們證明第二代受體能夠比第三代受體更有效地激活下游信號傳導信使。

　　“這些結果表明，第二代CAR與第三代CAR相比，可以激活其他CD3信號傳導源，這可能有助于提供更強烈的信號傳導和更高的抗腫瘤效果，”文章作者Daniel Abate-Daga博士解釋說。

　　該團隊希望他們的研究能夠更好地幫助大家了解CAR，改善CAR設計和抗腫瘤活性。通過對與CAR相互作用的信號蛋白，以及具有不同結構設計的CAR激活的信號傳導途徑的系統繪圖，將有助于開發具有更嚴格控制功能的新受體工具。

　　“隨著合成免疫學產品的進一步發展，這些數據可能有助于下一代CAR和組合療法的發展，”文章一作，博士后研究員Maria Ramello博士說。