在一項新的研究中，來自美國哈佛大學的研究人員開發的一種新型抗生素克服了使許多現代藥物失效并引發了全球公共衛生危機的抗菌劑耐藥性機制。他們發現這種合成化合物---克雷霉素（cresomycin）能殺死許多耐藥菌株，包括金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。相關研究結果發表在2024年2月16日的Science期刊上，論文標題為“An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance”。
論文共同通訊作者、哈佛大學化學與化學生物教授Andrew Myers說，“雖然我們還不知道克雷霉素和類似藥物對人體是否安全有效，但我們的研究結果表明，與臨床批準的抗生素相比，克雷霉素對一系列致病細菌菌株的抑制活性明顯提高，這些細菌菌株每年導致超過一百萬人死亡。”
克雷霉素與細菌核糖體的結合能力有所提高，其中核糖體是控制蛋白合成的生物分子機器。破壞核糖體功能是許多現有抗生素的特點，但有些細菌已經進化出了屏蔽機制，從而使傳統藥物無法發揮作用。
克雷霉素是Myers團隊開發的幾種前景看好的化合物之一，其目標是幫助贏得對抗超級細菌的戰爭。他們將繼續通過臨床前分析研究推進這些化合物的開發。
克雷霉素從林可酰胺類抗生素（lincosamides）的化學結構中汲取了靈感，其中林可酰胺類抗生素包括常用處方藥克林霉素（clindamycin）。與許多抗生素一樣，克林霉素也是通過半合成法制成的，即把從自然界分離出來的復雜產物直接改性用于藥物。然而，這種新的化合物——克雷霉素是完全合成的，對它的化學修飾是現有手段無法獲得的。
論文共同作者Ben Tresco說，“細菌核糖體是自然界抗菌劑的首選靶標，這些抗菌劑是我們項目的靈感來源。通過利用有機合成的力量，我們在設計新型抗生素時幾乎只受到想象力的限制。”
圖片來自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk8013
細菌可以通過表達產生核糖體 RNA 甲基轉移酶的基因，對核糖體靶向抗生素藥物產生耐藥性。這些酶將附著并破壞核糖體的抗生素藥物成分排除在外，從而最終阻斷藥物活性。
為了解決這個問題，Myers團隊將他們開發的化合物設計成與其結合靶標非常相似的硬質化形狀，從而使其更牢固地附著在核糖體上。他們稱他們的藥物為核糖體結合的“預組裝”藥物，因為它不需要像現有藥物那樣耗費大量能量來適應其靶標。
Myers實驗室首創了這種方法，即構建具有相同復雜性的大分子成分，并在后期將它們組合在一起，就像在組裝復雜的樂高組合之前預先構建它們的各個部分一樣。這種模塊化、完全合成的系統使他們能夠制造和測試的目標分子不僅是一個，而是數百個，從而大大加快了藥物發現過程。
論文共同作者Kelvin Wu說，“抗生素是現代醫學的基礎。沒有抗生素，許多前沿醫療程序，如手術、癌癥治療和器官移植就無法進行。”