Science：新型流感基因

　　我可以寫下存在于約一百種禽類中的流感病毒全基因組，相比于人類基因包含超過30億個堿基，它只有1.4萬個堿基。然而這一微小的遺傳物質卻足夠殺死成千上萬的人。雖然一次又一次地進行測序，對于它我們仍舊有許多的未知之處。

　　發表在Science雜志上的一項研究極好地說明了我們無知的深度。來自愛丁堡大學的Brett Jagger 和 Paul Digard發現了一種全新的流感基因，隱藏我們過去知道的12種基因中間。

　　這個稱作PA-X的新基因影響了病毒宿主如何對病毒做出反應。奇怪的是，它似乎降低了感染的嚴重性。病毒學家Ron Fouchier.說：“這確實是流感領域一個令人興奮的發現。”Digard的舊同事、來自倫敦帝國學院的流感研究人員Wendy Barclay說：“我們怎么會錯過?它強調了這些基因組是多么的致密。”

　　大多數流感病毒屬于A型流感，這種病毒可以引起大流行，季節性病毒株每年橫掃世界，近期突變的A型流感病毒株就引起了一場軒然大波。每個A型流感病毒都是用衣殼包裹8條RNA鏈。其中的一些鏈可編碼多種基因，每個基因均生成不同的蛋白質。直到最近，我們還認為8條鏈包含了12種不同的基因，新研究將數量增加到了13。研究結果表明流感基因組絕對塞滿了重疊的指令。

　　如下就是其運作的機制。由稱為核苷酸的構件組成的RNA，以堿基A、C、G和U表示。三個堿基一組對應一個氨基酸，氨基酸串聯在一起就形成了蛋白質。例如GCA等于丙氨酸，AGU等于絲氨酸。利用這一代碼，將RNA堿基翻譯為一條氨基酸鏈，你可以構建出來自RNA序列的蛋白質。當然，這一切都取決于你從何處開始。

　　考慮這樣一個短序列：AGUCCAAGGUAUG。如果從第一個堿基A開始翻譯，就可以得到絲氨酸-脯氨酸-賴氨酸-酪氨酸，最后留下一個堿基。但是如果從第二個堿基(G)開始翻譯，就會得到一條完全不同的鏈：丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸-甲硫氨酸。同樣的序列可以多達三種不同的稱之為“閱讀框架”( reading frame)方式進行分析。這就是流感病毒如何雙重瀏覽它的遺傳物質，相同的序列得到兩種基因的機制。

　　Jagger發現的新基因是另外一種雙重瀏覽。它被發現存在于過去認為只包含PA基因的第三條RNA鏈中。PA幫助病毒復制基因組。Jagger第一次發現關于這一基因的古怪是當他發現它的一部分在不同流感病毒株間令人難以置信的相似。流感以極快的速度演變，因此，在變化海域中的所有的堅定的小島一定都意味著些什么。Jagger發現這一保守的區域包含了第二個基因PA-X。

　　RNA通過一種稱為核糖體的分子工廠翻譯為氨基酸。當核糖體到達PA的保守區域，它們遭遇到堿基CGU――所有三聯體(triplets)中最罕見的一種。它長時間地拖住核糖體，使其中一些只能輕微向前移動。它們從沿著的一個堿基處開始閱讀該基因，生成了一種完全不同的氨基酸鏈。這就是PA-X。

　　Fouchier指出“PA-X保存在流感病毒基因組中顯然表明在正常情況下它是重要的。”它的姐妹基因PA可使得病毒能夠復制自身，而PA-X則有著不同的作用。

　　它切碎了來自病毒宿主的RNA片段，阻止其激活自身基因。這一過程稱為宿主細胞關閉(host-cell shut-off)，對于病毒是一種雙贏的策略。它阻止了宿主發起對病毒的有效防御，這意味著宿主更有可能利用病毒的遺傳指令來制造蛋白。

　　為了了解它幫助病毒的機制。Jagger利用了1918年流感大流行的病毒株，使它突變從而PA-X基因不再能適當發揮作用。缺失了關閉宿主反應的能力，你可以預期這些突變病毒更加容易被清除。但是這樣做，會使得突變病毒比正常1918年的病毒株更具有致死性，引起感染小鼠更嚴重的體重喪失，導致了更多小鼠死亡。

　　“乍一看，是自相矛盾的，”Digard說。似乎沒有PA-X，感染細胞在感染過程更早期更強烈地激活了免疫基因。它觸發了鄰近未感染細胞相似的反應，導致了過于劇烈的反擊，具有諷刺意味的是導致了更嚴重的疾病。這是實驗表明PA-X可算是病毒的大使。它操縱了宿主基因調控如何對病毒做出反應。

　　除此之外，新研究還給我們留下了許多問題。“自然PA-X的遺傳變異是導致疾病一些不同后果的原因嗎?”Barclay說。通過靶向這一基因我們能否生成對流感更好的治療嗎?PA明顯地影響了禽流感病毒如何能夠哺乳動物細胞中復制，PA-X是否幫助這病毒跨越了物種障礙?為什么相比于其他動物，豬流感有著更短的PA-X版本?在數十年的研究后它弄昏了我們的頭腦，科學家們仍然打開了這樣的非常小的基因組，找到了懸而未決的問題的寶藏。