Nature子刊表觀遺傳與癌癥存活的關聯5hmC的又一關鍵作用

――研究人員發現了膠質母細胞瘤基因組中的一種DNA缺陷，這種缺陷與癌癥患者存活率密切相關。

美國達特茅斯學院Norris Cotton癌癥中心的研究人員利用先進的分子生物學和統計學方法，發現了兩種不同DNA修飾在膠質母細胞瘤（GBM）組織中重要作用，其中一種特殊的修飾形式：5hmC，與癌癥患者存活率密切相關。

這一研究成果公布在11月21日Nature Communications雜志上，領導這一研究的是達特茅斯學院Brock Christensen博士，他與其他同事打破了原有局限，通過對多個DNA修飾的分析，獲得了這一重要的發現。

膠質母細胞瘤（Glioblastoma ,GBM）是顱內常見的惡性腫瘤之一，有報道稱占顱內腫瘤的10.2%，僅次于星形膠質細胞瘤而居第二位。膠質母細胞瘤惡性程度高，術后易復發，一般常在8個月之內，生存時間平均1年，個別可達2年，是危害人類健康的重要疾病之一。

GBM一種重要的分子特征就是出現了錯誤的表觀調控，表觀基因組學指的就是指導基因關閉或開啟的DNA修飾，科學家們發現一些表觀缺陷會引發癌癥，而且目前預測腦癌患者預后的方法也是基于表觀腫瘤亞型。然而，表觀基因組學十分復雜，而且目前仍然缺乏關于膠質母細胞瘤中的表觀遺傳標志。

在這篇文章中，Christensen等人在一組30個膠質母細胞瘤樣品中，分析了包括5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）在內的多個DNA修飾，“健康個體與疾病患者體內不同DNA修飾詳細功能，引發了大家的關注。在這篇文章中，我們揭示了膠質母細胞瘤中特殊的DNA 5mC和5hmC模式，以及基因組中被稱為‘增強子’的分子開關的特殊特征。而且更重要的是，我們發現 5hmC 與患者存活率之間的重要關系，”Christensen說。

之前的技術局限性限制了研究人員，無法同時高分辨率分析癌癥基因組中的5mC 和5hmC 水平。這項新研究利用先進的分子生物學和統計學方法，比如他們的Discovery Computing Cluster 和 Nano String nCounter，分析了基因組關鍵區域中的DNA修飾水平。

“結合這些方法，我們發現了表觀基因組對癌癥的更多影響，以及5hmC不同的功能作用，”Christensen說。

這是第一次在膠質母細胞瘤基因組中發現5hmC的作用，以及5hmC與癌癥患者存活率之間的關聯。展望未來，這些結果指出表觀基因組學將在腦癌未來預后與治療方法發揮更大的作用。

此外，5hmC也在腎癌中扮演了重要角色：中科院北京基因組研究所、北京大學、武漢大學等機構的研究人員證實，在腎癌中5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)喪失與基因體（gene body）高度甲基化有關。

研究人員通過以單核苷酸分辨率同時分析真實的5mC和5hmC水平，證實相比匹配的正常組織，腎癌中沒有5mC的全面喪失。與之相反，5hmC在幾乎所有腎腫瘤組織中全面喪失。腫瘤組織5hmC水平是腎癌一個獨立的預后標記物，5hmC水平降低與總生存期縮短有關。此外，他們證實相比于正常組織，腫瘤中5hmC喪失尤其是與基因體區域高度甲基化有關聯。令人驚訝地是，基因體高度甲基化與一些腫瘤相關基因沉默顯著相關。在腎癌中IDH1下調被確認為是5hmC喪失的一個潛在機制。恢復5hmC水平可以削弱腫瘤細胞的侵襲能力，抑制腫瘤動物模型中的腫瘤生長。