Nature子刊：揭示鐵死亡在腫瘤干細胞特性維持中的作用

　　在腫瘤動態平衡過程中，癌細胞在干細胞樣態和分化態之間表現出表型平衡。這種亞群可塑性的功能和機制在很大程度上仍不清楚。

　　2022年3月16日，中國科學技術大學朱濤團隊與清華大學深圳國際研究生院Peter E Lobie團隊聯合在Nature Communications 雜志上發表了題為“Cancer Stem Cell Regulated Phenotypic Plasticity Protects Metastasized Cancer Cells from Ferroptosis”的研究論文，該研究證明了乳腺癌干細胞(BCSC)分泌體細胞因子自主抑制干細胞群體。其中Dkk1被認為是BCSCs分泌的關鍵因子，對BCSCs的這種功能起著關鍵的作用。Dkk1促進分化對于播散性腫瘤細胞的轉移生長是不可或缺的。相反，Dkk1抑制劑通過抑制處于休眠狀態的轉移細胞，大大減輕了轉移負擔。

　　Dkk1增加SLC7A11的表達，以保護轉移的癌細胞免受脂質過氧化和鐵死亡的影響。鐵死亡誘導劑和Dkk1抑制劑聯合治療在減少轉移方面顯示出協同作用。總之，這項研究破譯了CSC調控的表型可塑性在轉移定植中的作用，并提供了限制轉移生長的治療方法。

　　乳腺癌包括一個自我更新、高度轉移和治療耐藥的亞群，稱為乳腺癌干細胞(BCSCs)。BCSCs與干細胞有相似的表面標志，并在無血清懸浮培養中表現出球形生長，已被報道推動癌癥進展和復發。在動態平衡培養中，癌細胞在增殖過程中表現出穩定的干細胞樣和分化的大量群體。這些腫瘤細胞亞群的表型平衡可以用定量的馬科夫模型來描述。

　　無論是在培養中還是在體內，相對豐富的BCSCs迅速重建親代細胞的組成，這表明BCSCs在這種條件下分化的傾向。更新和分化之間的平衡可能是由內在和外在決定因素共同調控的。例如，在乳腺癌中，IL6由分化的癌細胞分泌，以支持CSC存活和自我更新。分化的膠質母細胞瘤細胞也被報道通過BDNF-NTRK2-VGF信號促進膠質瘤干細胞的自我更新。因此，由分化的癌細胞產生的CSCs的支持性微環境的喪失被認為是誘導CSCs快速分化的原因。然而，CSCs調節細胞亞群表型可塑性的自主機制在很大程度上仍不清楚。

BCSC分泌組抑制干細胞群體（圖片源自Nature Communications ）

　　轉移是癌癥相關死亡的90%的原因。轉移過程與CSC的特征有關，轉移過程是由原發腫瘤的去分化和獲得侵襲性啟動的，這增強了癌細胞的運動和擴散。播散的癌細胞到達遠處后的轉移定植過程中經歷了再分化。癌細胞的播散似乎是早期和有效的步驟，隨后是播散癌細胞的存活和增殖，作為建立廣泛轉移的先決條件。限制或防止播散腫瘤細胞(DTC)的轉移外生長的策略作為潛在地降低轉移死亡率的方法越來越受到人們的關注。

　　DTCs與CSCs有顯著的相似之處，在到達遠距離器官后仍處于大部分休眠狀態。DCs需要從休眠中重新激活才能產生明顯的轉移。來自低轉移負荷組織的轉移細胞表現出保守的干細胞特征，而高轉移負荷組織轉移細胞表達與分化相關的更高水平的基因。由于浸潤性/去分化癌細胞主要是生長受阻的，可能需要在較遠部位進行再分化以退出休眠以進一步轉移生長。

　　鐵死亡是一種由異常代謝和鐵依賴的脂質過氧化作用驅動的非凋亡性細胞死亡過程，已與包括癌癥在內的多種病理過程有關。越來越多的證據表明，幾種致癌信號通路使癌細胞對鐵死亡極為敏感。先前的研究還表明，高侵襲性間充質樣癌細胞對鐵死亡易感。與間質癌細胞構成相關的間充質樣CSC群體也被發現對鐵死亡誘導的細胞死亡高度敏感。有趣的是，鹽霉素介導的溶酶體中鐵的積累通過誘導鐵死亡來選擇性地消除CSCs。因此，CSCs的分化可能是為了保護腫瘤免受鐵死亡的侵襲。此外，與原發乳腺癌相比，已經轉移到肺的癌細胞經歷了更高的氧化應激，并傾向于更頻繁地被氧化應激誘導的鐵死亡消除。DTC的分化可能是為了保護轉移癌免受鐵死亡的侵襲。

　　受到CSC發起的細胞亞群自主調節的啟發，體外共培養系統和體內共植入系統被設計用于表征這一現象的功能和機制。通過篩選BCSC來源的分泌組在調節癌細胞表型可塑性方面的功能，Dkk1被確定為一個關鍵分子，它自主地減少CSC數量，從而促進乳腺癌的轉移定植。Dkk1還顯著降低了鐵死亡特異性的脂質過氧化，并誘導了抗鐵死亡的細胞狀態。因此，阻斷Dkk1結合鐵死亡的誘導可能是限制轉移性疾病的潛在治療策略。

　　總之，這項研究破譯了CSC調控的表型可塑性在轉移定植中的作用，并提供了限制轉移生長的治療方法。