北醫三院團隊開發一種無創卵巢癌早期診斷新方法

　　卵巢癌的早期篩查終于迎來了好消息！

　　近期，北京大學第三醫院的郭紅艷/李默團隊對219名婦科患者的子宮液進行了代謝組學分析，從中建立了一個由香草扁桃酸、去甲腎上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羥基-5,8,10-十七碳三烯酸和crithmumdiol組成的7種代謝物合集，可用于檢測早期卵巢癌，ROC曲線下面積（AUC）可達0.957。

　　該研究不僅揭示了卵巢癌患者子宮液的代謝物特征，還為卵巢癌的早期診斷提供了一個無創、靈敏的新方法。

　　研究發表在Cell Reports Medicine上。

論文首頁截圖

　　在女性生殖道惡性腫瘤中，卵巢癌的發病率相對較低，但是病死率卻居于首位，這是因為卵巢癌位置處于盆腔深處，通常起病隱匿，7成患者發現時已為晚期，5年生存率還不到30%。因此，找到一種有效的，可以早期識別卵巢癌的篩查方法，就很有意義了。

　　不過遺憾的是，目前無論是單獨使用陰道超聲或聯合使用血清腫瘤標志物CA125，還是使用人附睪蛋白4（HE4）均達不到滿意的篩查效果。

　　為了找到篩查卵巢癌的有效方法，郭紅艷/李默團隊打算從解剖學角度挖掘，將目光鎖定在了離卵巢和輸卵管最近的子宮腔上。

　　一方面，因為離得近，卵巢和輸卵管脫落的細胞和代謝因子會自然地流入到子宮腔中，匯集成3-5毫升左右的液體，能反映鄰近卵巢及輸卵管的病理改變。另一方面，代謝重編程也是腫瘤發生的重要特征之一。因此，研究人員大膽提出假設，卵巢癌細胞的異常代謝產物會蓄積在子宮腔液中，這些子宮液或許可以用來診斷卵巢癌。

　　為了驗證這一假設，研究人員收集了包括早期卵巢癌（OVE）、晚期卵巢癌（OVL）、良性婦科疾病（OVB）以及子宮內膜癌（UCEC）在內的219例婦科患者的子宮液，并對其進行了非靶向代謝組學分析。其中96例患者作為訓練集，123例患者作為驗證集。

子宮液代謝物分析

　　在收集子宮液方面，研究人員采用了無創的檢測方法，即先用10毫升無菌生理鹽水灌注子宮，然后再從中抽5毫升左右的灌洗液，放到1.5毫升的離心管中保存，沉淀后取上清液用于后續試驗。

　　在做了代謝組學和質控分析后，研究人員共鑒定出包括有機酸、生物堿、脂質等在內的可以在數據庫中匹配到的1213種代謝物，除了有724種代謝物可在所有疾病組中檢測到以外，剩下的代謝物分布在不同的疾病組中，且每個疾病組都有自己獨特的代謝物，也就是說，不同婦科疾病患者的子宮液具有不同的代謝特征。

　　事實上，早期卵巢癌的篩查難就難在與無癌癥患者的鑒別診斷上。因此，研究人員首先觀察了OVE組和OVB組患者子宮液的代謝組學差異。結果發現，與OVB組相比，OVE組患者子宮液中有174個代謝物水平增高（如酪氨酸、苯丙氨酸和去甲腎上腺素等），124個代謝物水平下降（如香草扁桃酸等）。KEGG代謝通路分析顯示，酪氨酸和苯丙氨酸代謝是OVE組中變化最明顯的代謝途徑。

OVE組和OVB組患者子宮液的代謝組學差異

　　其次，研究還發現OVE組和UCEC之間也存在代謝差異，而酪氨酸、苯丙氨酸和β-丙氨酸代謝仍是OVE組中變化最明顯的代謝通路。以上結果再一次提示，不同疾病組別之間的代謝物存在明顯差異。

　　根據不同疾病組子宮液代謝不同，研究者構建了由7種代謝物（香草扁桃酸、去甲腎上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羥基-5,8,10-十七碳三烯酸和crithmumdiol組成的卵巢癌早期診斷模型。

　　經過訓練和驗證分析，研究人員發現這個卵巢癌早期診斷模型在鑒別OVE與OVB方面優于已有方法（CA125和ROMA），在訓練集中的AUC值為0.956，在驗證集中的AUC值為0.957。綜上，研究人員用子宮液中的7種代謝物構建了一個無創且靈敏的卵巢癌早期診斷模型。

卵巢癌早期診斷的七種代謝產物組合

　　在對子宮液進行代謝組學分析過程中，研究人員還在大多數OVE組患者子宮液和OVE腫瘤組織中觀察到去甲腎上腺素增加和香草扁桃酸減少的現象，而這一現象與4-羥基雌二醇（4-OHE2）有關。

　　機制上，細胞色素家族的一個蛋白（CYP1B1）以及其催化產物會在OVE腫瘤組織中富集，4-OHE2會與去甲腎上腺素競爭性結合兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT），導致酪氨酸代謝通路的代謝產物香草扁桃酸水平降低。此外，過量的4-OHE2還會導致DNA損傷，促進癌癥發生。

研究機制圖

　　總之，該研究不僅揭示了不同類型婦科疾病患者的子宮液代謝物特征，還為卵巢癌患者提供了一個無創的早診早治新策略。期待這一新的篩查方法能早日應用在臨床中。

　　參考文獻：

　　[1]Wang P, Ma J, Li W, et al. Profiling the metabolome of uterine fluid for early detection of ovarian cancer [published online ahead of print, 2023 May 24]. Cell Rep Med. 2023；101061. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101061