勃林格禮來Jardiance(恩格列凈)遭美國FDA拒絕批準

　　勃林格殷格翰-禮來糖尿病聯盟近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已針對SGLT2抑制劑類降糖藥empagliflozin（恩格列凈）2.5mg治療1型糖尿病（T1D）的補充新藥申請（sNDA）發布了一份完整回應函（CRL）。在CRL中，FDA表示無法批準目前形式的申請，這與2019年11月FDA內分泌和代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）的投票結果一致：empagliflozin 2.5mg作為胰島素的輔助藥物治療T1D成人患者的益處不大于風險，數據不支持其批準。

　　目前，empagliflozin 10mg和25mg已以品牌名Jardiance（中文商品名：歐唐靜?，通用名：empagliflozin，恩格列凈）上市，用于2型糖尿病成人患者的治療。empagliflozin 2.5mg是由勃林格殷格翰和禮來開發的一款SGLT2抑制劑類降糖藥，對于該藥治療T1D患者，雙方已提出了一個單獨的品牌名稱。

　　勃林格殷格翰心臟代謝與呼吸醫學臨床開發與醫療事務高級副總裁Mohamed Eid表示：“管理1型糖尿病患者血糖水平方面的挑戰，以及對新治療方案的渴望，揭示了糖尿病社區存在著重大的未滿足醫療需求。我們仍然致力于繼續研究療法，以改善心腎代謝疾病（包括糖尿病）成人患者的預后。”

　　empagliflozin 2.5mg治療1型糖尿病的sNDA，納入了來自EASE III期項目的數據。該項目包括2項多國、雙盲、安慰劑對照III期研究，評估了每日一次empagliflozin作為胰島素治療的輔助藥物，用于T1D成人患者治療的療效、安全性和耐受性，其中：（1）EASE-2（NCT02414958）研究評估了empagliflozin 10mg、25mg劑量、安慰劑作為胰島素輔助藥物治療52周，主要終點是治療第26周血糖水平（A1C）相對基線的變化，該研究入組患者720例；（2）EASE-3（NCT02580591）研究評估了empagliflozin 2.5mg、10mg、25mg劑量、安慰劑作為胰島素輔助藥物治療26周，主要終點是治療第26周血糖水平（A1C）相對基線的變化，該研究入組患者960例。

　　來自該項目的結果顯示，在T1D成人患者中，與胰島素+安慰劑治療組相比，empagliflozin 2.5mg+胰島素治療組血糖水平A1C取得統計學上的顯著降低（0.28%）。次要終點顯示，與胰島素+安慰劑治療組相比，empagliflozin 2.5mg+胰島素治療組體重（1.8公斤）和收縮壓（2.1mmHg）降低。安全性方面，2個組不良事件發生率相似、酮癥酸中毒事件的數量在2個組具有可比性。

　　Jardiance（歐唐靜?，恩格列凈）屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑類藥物。新興的SGLT-2抑制劑類藥物，已被證實能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。除具有明確的降糖效果外，該藥還能帶來減輕體重、降低血壓、降低尿酸的額外獲益。Jardiance安全性良好，可以減少糖尿病患者的心血管事件風險，是全球首個經研究證實能降低心血管病死亡風險的2型糖尿病藥物。

　　Jardiance于2014年8月獲批上市，用于2型糖尿病患者的治療。2016年底，Jardiance再獲批準，用于并發心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡風險。此次批準，使Jardiance成為全球獲批的首個可降低2型糖尿病患者心血管死亡風險的降糖藥。

　　截至目前，已有多款SGLT2抑制劑上市銷售，并在2型糖尿病治療方面取得了巨大成功。Jardiance是一款重磅SGLT2抑制劑，2018年全球銷售額達21.2億美元，占據SGLT2抑制劑超過50%的市場份額。近年來，禮來-勃林格殷格翰聯盟一直致力于擴大Jardiance的適應癥，包括治療1型糖尿病、心力衰竭、慢性腎臟病。

　　需要指出的是，勃林格殷格翰-禮來聯盟并非涉足SGLT抑制劑治療1型糖尿病領域的唯一玩家。2019年上半年，阿斯利康Farxiga（中文品牌名：安達唐，通用名：dapagliflozin，達格列凈，SGLT-2抑制劑）、賽諾菲/Lexicon合作開發的Zynquista（sotagliflozin，索格列凈，SGLT-1/2雙效抑制劑）均獲得歐盟批準治療1型糖尿病成人患者，2個藥物的適應癥為：作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且身體質量指數（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）T1D成人患者，改善其血糖控制。此外，Farxiga也已獲得日本批準T1D適應癥。2018年12月，安斯泰來降糖藥Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸，SGLT-2抑制劑）獲日本批準，用于T1D成人患者的治療。此外，強生也正在開發Invokana（canagliflozin，卡格列凈，SGLT-2抑制劑）用于治療T1D。

　　盡管在歐盟和日本市場已有多款SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病，但在美國方面至今尚無SGLT抑制劑獲批T1D適應癥。2019年3月和7月，Zynquista和Farxiga分別被FDA拒絕批準治療T1D，原因均為：與安慰劑組相比，實驗組有較高比例的患者發生酮癥酸中毒（DKA）事件。DKA是一種常見的糖尿病并發癥，在T1D患者中的發生率比T2D患者中高。