成都生物所揭示蛇類起源及表型演化的遺傳機制

　　中國科學院成都生物研究所李家堂研究團隊選取了全球極具代表性的蛇類物種，整合譜系基因組學、大規模比較轉錄組學分析方法及基因編輯等實驗技術，綜合探討了蛇類起源及表型演化的遺傳機制。相關論文6月19日發表于國際學術期刊《細胞》（Cell）。

　　全球蛇類約4000種，廣泛分布于除南極洲外的各大洲陸地和海洋，在進化歷史上處于脊椎動物演化的關鍵節點，是脊椎動物中重要的類群。蛇類具有四肢缺失、身體延長、左右肺不對稱發育等特殊表型，揭示這些特殊表型的遺傳機制對理解脊椎動物演化具有重要意義。

　　該研究表明，蛇類起源于約1.18億年前早白堊紀，與帝王蛇蜥和科摩多巨蜥組成的支系互為姐妹枝，這提示蛇類的祖先起源于蜥蜴類物種。蛇類最先分化出的類群為盲蛇類物種（Typhlopidae和Leptotyphlopidae），在白堊紀-早第三紀分界點（K-Pg，約6500萬年前）的生物大滅絕事件之后迎來了物種的爆發。

　　研究重構的蛇類祖先基因組由23對染色體組成，其中包含8對大染色體和15對小染色體。蛇類Z染色體可能起源于蜥蜴的常染色體且在整個蛇類演化中，至少發生過一次斷裂。基因組大小與轉座子含量的高低呈顯著正相關關系，這與蛇類基因組大小與轉座子含量無關的結論（之前基于短序列測序提示的結論）是不一致的。與鳥類、哺乳類動物相反，蛇類基因組的GC含量向著降低的方向演化，表明其基因組演化道路可能不同于其他脊椎動物類群。

　　蛇類可吞食超過自己頭部大小的食物。該研究發現，7個與頭骨發育有關的正選擇基因（HOX7、MMP14、ALX1、LIMK2、CHST11、KAT6B和TCOF1）可能是蛇類頭骨特化可進行大幅吞食的重要遺傳基礎。與消化有關基因的丟失（GHRL、GHSR和MALR1）及適應性演化（GBA2和TRYP2），則可能使蛇類能夠適應“暴飲暴食”的飲食習慣。

　　四肢缺失是蛇類最為特殊的特征。該研究揭示除ZRS增強子外，PTCH1基因編碼蛋白的三個氨基酸殘基缺失，可能是蛇類四肢缺失的重要遺傳機制之一。隨著四肢缺失，蛇類的體節數增加，身體延長。研究發現，控制脊椎前端發育（FOXC2）和后端發育（DLLC）的重要基因受到強烈正選擇，提示它們可能是蛇類身體延長的重要遺傳基礎。蛇類為適應身體延長，部分器官不對稱發育，如退化了一側肺。研究發現，蛇類丟失了控制對稱發育的DNAH11和FXJ1B基因，這可能是蛇類肺左右不對稱發育的關鍵原因，研究成果對理解脊椎動物的器官不對稱發育具有重要意義。

　　蛇類無活動眼瞼，眼結構簡化，視覺退化。研究表明，蛇類丟失了8個光受體相關編碼基因和3個對晶狀體發育至關重要的基因（CRBB3、CRBB1和CRBA1）。比較轉錄組分析進一步揭示，相比較于安樂蜥，蛇類15個光受體細胞維持相關基因顯著上調表達。其中ESRRB的上調表達可能受到蛇類基因組特異結構變異的影響，6個基因（PDE6G、AGTPBP1、2個CLTCs、MKKS和NXNL1）的上調表達可能與其調控元件的快速演化有關。這些提示蛇類可能經歷了一個缺少光照的時期，而后又再次適應了明亮環境，調控元件的快速演化可能促進了這一適應過程。

　　蛇類雖然不是聾子，但沒有外耳、中耳，其聽力范圍僅為50-1000 Hz，遠小于人類（10-20000Hz）和蜥蜴（＜100-7700 Hz）。研究發現，16個蛇類耳發育相關基因的潛在調控元件發生了快速演化，重要耳蝸蛋白（otospiralin）編碼基因在蛇類中丟失，表明它們可能是蛇類耳形態變化的遺傳基礎。此外，感受機械振動相關的基因（ASIC2）受到強烈正選擇，且在蛇類內耳高表達，揭示它可能是蛇類對機械振動敏感的主要原因。盡管蛇類是否有味覺存在爭議，該研究發現蛇類普遍擁有味覺受體及味覺傳導相關信號通路，且苦味受體編碼基因（TAS2R40）快速演化，提示蛇類的味覺可能并未丟失，且功能可能有一定強化。

　　盲蛇類物種是蛇類中高度特化的穴居類群，其頭骨高度愈合，眼、牙高度退化，專食螞蟻及螞蟻卵。該研究發現，與非盲蛇相比，47個編碼基因在盲蛇中特異丟失，其中包括8個視覺相關基因。比較轉錄組分析發現，12個視感受相關的基因在盲蛇眼中顯著低表達，這些基因組元件的改變可能導致盲蛇類視覺喪失。此外，該研究發現，盲蛇與骨骼及牙齒發育相關編碼基因的調控元件快速演化，可能是盲蛇頭骨特化及牙齒退化的主要原因。盲蛇適應穴居生活，專食富含幾丁質的螞蟻及螞蟻卵。研究發現，幾丁質酶編碼基因受到強烈正選擇。酶活性檢測實驗表明，大盲蛇中該幾丁質酶的催化活性顯著高于緬甸蟒。這表明盲蛇可通過增強幾丁質酶的催化活性，消化螞蟻及螞蟻卵中含量頗高的幾丁質。

　　對紅外光敏感的蟒蚺類蛇和蝮蛇以其特殊的紅外感受器官唇窩和頰窩而聞名于世。研究發現，與熱響應有關的PMP22基因及與三叉神經發育相關的NFIB基因的調控元件在這兩類蛇中發生了趨同快速演化，提示非編碼調控元件的快速演化是部分蛇類紅外感受能力產生的遺傳基礎，研究成果對綜合理解脊椎動物紅外感應的機制具有重要意義。

　　該研究率先啟動了全球尺度下的蛇類大規模組學研究，構建了蛇類最有力的系統基因組學框架，闡明了蛇類的起源及其特殊表型如四肢缺失、肺不對稱發育等表型特征背后的遺傳機制。研究成果對理解脊椎動物演化歷史具有重要意義，將推動動物演化生物學等相關學科的發展。

　　李家堂團隊未來將聚焦開發玉米蛇為模式動物并開展演化發育生物學研究。同時，圍繞蛇毒等重要遺傳資源的挖掘和運用，為抗蛇毒血清及蛇毒衍生藥物的研發提供科學支撐。

　　中國科學院成都生物研究所博士生彭長軍、昆明動物研究所吳東東研究員和成都生物研究所助理研究員任金龍為該論文共同第一作者，李家堂為該論文的獨立通訊作者。該研究得到中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金等的資助。