Science：從結構上揭示Dicer屠殺病毒新機制

　　當病毒感染人體細胞時，這些細胞就面臨一個難題：它們如何能夠在不傷害自己的情況下摧毀病毒？在一項新的研究中，來自美國猶他大學的研究人員通過可視化觀察到將病毒的遺傳物質切割成碎片的一種微小的細胞機器而找到了答案。他們的研究展示了這種細胞機器如何檢測這些入侵的病毒，并對它們進行加工以便讓它們遭受破壞，從而保護細胞和阻止感染傳播。相關研究結果于2017年12月21日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Dicer uses distinct modules for recognizing dsRNA termini”。論文通信作者為猶他大學生物化學系教授Brenda Bass博士和生物化學系助理教授Peter Shen博士。

圖片來自Janet Iwasa。

　　Bass說，“抵抗病毒感染對生存而言是至關重要的。觀察到生物如何經過進化解決這個問題是令人著迷的。”

　　Bass、Shen和他們的同事們研究了一種特定的細胞機器，即來自黑腹果蠅的蛋白Dicer。鑒于科學家們知道這種果蠅蛋白如何發揮作用，他們可能能夠利用一些技巧來戰勝導致人類疾病的病毒。乍看之下，“L”形狀的蛋白Dicer看起來并沒有什么特別之處。但是當把它放在病毒附近時，它的彎刀般的屬性就會突然啟動。病毒通過在細胞內復制和拷貝它們的遺傳物質來擴散感染。Dicer抓住繩索狀的雙鏈RNA（dsRNA）并將它切割成碎片，從而讓細胞清除入侵的病毒。

　　病毒dsRNA和細胞dsRNA之間的一個細小的差別導致將病毒作為一種不想要的入侵者加以清除。病毒dsRNA的雙鏈末端是平的，然而，細胞dsRNA的一條鏈要比另一條鏈長一些。

　　論文第一作者Niladri Sinha解釋道，“Dicer必須謹慎地對待它切割的東西，否則它會關閉細胞。觀察Dicer如何發揮作用解答了一個長期存在的問題：抗病毒受體如何區分‘自我’和‘非自我’。”

　　這種功能比較重要的原因不止一個。作為正常細胞功能的一部分，Dicer也切割由細胞產生的dsRNA。這項研究首次表明這個細胞機器（即Dicer）利用一種完全不同的機制來加工由病毒產生的dsRNA。

　　從某種意義上來說，這種關于Dicer的新觀點已存在將近20年了。當Bass首次開始研究這種蛋白時，她注意到它具有一個被稱作解旋酶結構域的區域。但是這么多年來，沒有人知道其中的原因。正是純粹的好奇心讓她與Shen合作來確定觀察這種蛋白是否能夠有助他們解答這個問題。

　　為此，他們利用低溫電鏡技術（cryo-EM）極速凍存和分析Dicer。盡管采用了先進的方法，但是獲得這種蛋白與病毒dsRNA相互作用時的圖片并不容易。根據cryo-EM的標準，Dicer太小了。此外，它發生彎曲和移動，這使得人們很難確定它的結構。

　　這些研究人員克服了這些困難：利用生物化學方法捕捉處于特定位置的Dicer-病毒dsRNA結合物，隨后獲得這種結合物的幾十萬張圖片。他們發現這種神秘的解旋酶結構域確定了一種之前未知的病毒摧毀機制：該結構域識別這種病毒，在殺死它之前，纏繞著它。重要的是，一旦這種解旋酶結構域抓住病毒dsRNA，它就不會放手，從而提高根除感染的機會。

　　Shen說，“我高興的是我們之前并不知道這種酶如何發揮作用。僅是觀察它，我們突然發現了意想不到的事情。”

　　Dicer可能僅在果蠅中以這種方式發揮作用。但是生物學習慣重復使用發揮良好作用的工具。“我確信人們將會想到在某些條件下，或者在其他的蛋白因子的存在下，人Dicer可能與果蠅的Dicer那樣發揮作用。”這樣的發現可能讓科學家們開發出控制病毒感染和人體對感染作出的反應的新方法。