Hepatology：浙大徐驍團隊揭示肝癌免疫治療失效關鍵機制

　　肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝腫瘤，是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，主要與乙型或丙型肝炎病毒感染、酗酒和代謝綜合征有關。多種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已被用作臨床一線或二線治療晚期肝癌，但其延長患者生存期的療效有限，這是由于肝臟表現為免疫抑制性微環境，對外來因素容易產生耐受性。另一方面，肝癌中腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的富集和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的耗竭會促使 HCC 患者的適應性免疫反應減弱。

　　免疫檢查點，包括CTLA-4和PD-1可防止效應淋巴細胞過度激活。PD-1抑制劑納武單抗已獲得美國FDA的加速批準，用于治療先前接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者。然而，許多肝癌患者仍然不能從免疫治療中受益。從機制上講，抗原呈遞失敗、抑制性免疫微環境、免疫檢查點分子和免疫抑制細胞的改變都是免疫治療失敗的潛在因素。進一步挖掘肝癌免疫治療失效的關鍵性事件，對于改善免疫治療效果具有極大的作用。

　　近日，浙江大學醫學院徐驍教授團隊在國際肝臟病學權威期刊 Hepatology 上發表了題為：SULT2B1-CS-DOCK2 Axis Regulates Effector T Cell Exhaustion in Hepatocellular Carcinoma Microenvironment 的研究論文。

　　研究團隊通過機器學習的方法從大樣本肝癌蛋白質組學數據中發現了肝癌浸潤T細胞中高表達的一種淋巴細胞遷移相關激酶：胞質分裂蛋白2（DOCK2）。其對效應T細胞浸潤和抗癌功能至關重要。而高表達磺基轉移酶2B1（SULT2B1）的腫瘤細胞會釋放膽固醇硫酸鹽，抑制DOCK2酶活性，破壞效應T細胞的線粒體穩態，促使效應T細胞的功能耗竭，讓腫瘤細胞獲得對免疫治療的抵抗力，加速肝癌進展。

　　 為了減弱肝癌對免疫治療的抵抗，逆轉HCC微環境中效應T細胞的功能耗竭，恢復DOCK2介導效應T細胞的遷移與殺傷能力，項目組發掘了一些小分子藥物，如伊立替康 （CPT-11）或妥拉璜脲（THCL）能夠通過抑制SULT2B1介導的CS釋放來恢復效應T細胞殺傷能力，增強免疫治療效果。

　　論文通訊作者是浙江大學醫學院徐驍教授和浙江大學醫學院附屬杭州市一醫院肝膽胰外科魯迪副主任醫師。論文第一作者是附屬杭州市一醫院特聘副研究員、浙江省腫瘤融合研究與智能醫學重點實驗室 PI 王帥博士，浙江大學醫學院博士研究生王睿、碩士研究生許楠為共同第一作者。