改善大腦垃圾處理可能延緩阿爾茨海默病

　　哥倫比亞大學醫學中心（Columbia University Medical Center，CUMC）和紐約州精神病學研究所（New York State Psychiatric Institute，NYSPI）神經科學家們進行的新研究發現：一種能夠促進大腦“垃圾處理”系統活動的藥物，能夠降低阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病相關毒性蛋白質的水平，并改善小鼠認知。這項研究2015年12月21日在線發表于《自然-醫學（Nature Medicine）》期刊。

　　“我們已經識別出一種激活大腦垃圾處理系統的新方法，同時表明我們可以有效地使用一種藥物在小鼠模型中激活該系統并延緩疾病（發展）”研究領導者、CUMC 和NYSPI的病理學和細胞生物學教授Karen E. Duff博士說，“這有可能為阿爾茨海默病和許多其他神經退行性疾病的治療開辟新的途徑。”

　　研究中所用的藥物是咯利普蘭（rolipram），該藥物由于會導致惡心而不適和用于人類。不過，與其類似而不產生惡心副作用的藥物可能很快在臨床試驗中進行測試。

　　咯利普蘭激活大腦垃圾處理系統，消除過多的Tau蛋白質（發光紅點）。

　　為了保持健康，大腦細胞必須不斷地清除老舊或受損的蛋白質，這項工作由被稱為蛋白酶體（proteasome）的筒狀小分子復合物進行。蛋白酶體將老舊和破損的蛋白質作為垃圾處理，使它們得以循環再造為新的蛋白質。在神經退行性疾病（比如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病）中，被標記為“摧毀”的蛋白質會在大腦神經元中積聚，暗示神經元細胞的蛋白酶體受損。

　　使用轉基因小鼠，研究人員首次發現：tau——一種在阿爾茨海默病、額顳葉變性和其他腦病中積聚的蛋白質——會粘貼到蛋白酶體并減緩上述蛋白質處理過程。

　　“在異常蛋白質積聚的疾病中，蛋白酶體出現了大問題”該研究第一作者、CUMC病理學和細胞生物學系助理研究科學家Natura Myeku博士說，“我們關于tau的工作表明，患病大腦中的蛋白酶體存在缺陷，無法處理蛋白質。”

　　咯利普蘭治療激活了蛋白酶體，并且恢復蛋白質處理過程。該藥物還將患病小鼠的記憶力提高到健康小鼠的水平。

　　咯利普蘭之前已經在小鼠中進行了測試，已知能夠改善記憶。但是新研究顯示了該藥物之前未知的功能：在蛋白酶體中產生物理改變，增加其活性。

　　“我們揭示了一種能夠通過它來激活蛋白酶體的機制”Myeku博士說，“不過，我們還沒有獲得完整的圖景，不確定這些改變如何使蛋白酶體變為能夠從大腦中去除毒性蛋白質的超級蛋白酶體。截至目前，令人激動的是，我們知道大腦蛋白酶體可以修復，這將使我們能夠開發出更好的藥物。”

　　以這種方式作用于蛋白酶體的藥物，應該對任何由異常蛋白質積聚而導致的神經退行性疾病都有用，包括阿爾茨海默病、額顳葉變性、亨廷頓病和帕金森病。

　　Duff博士指出：“盡管已經進行了大量的工作，但我們仍然不確定哪種形式的特定蛋白質對大腦具有毒性。這使得治療神經退行性疾病的藥物難以開發。在阿爾茨海默病中，問題是復合型的，因為患者大腦中可能積聚幾種類型的異常蛋白質，包括淀粉樣蛋白、tau、α-突觸核蛋白和TDP43。我們認為運轉良好的蛋白酶體將能夠清除一切。”

　　“Duff博士團隊激動人心的研究推進了我們對蛋白酶體系統的基本理解，提供了一種修復該系統的方法，并有可能緩解神經退行性疾病的癥狀”美國國家衛生研究院國家神經疾病和腦卒中研究所項目主管負責人Rod Corriveau博士說道。