關于過敏反應的那些事

　　本期為大家帶來的是過敏反應相關的研究與臨床治療的最新進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Lancet：抗過敏藥物能夠緩解多發性硬化患者的認知損傷

　　最近，來自UCSF的研究者們成功地在II期臨床實驗中證明FDA批準的抗組胺藥物能夠恢復多發性硬化患者大腦的神經系統功能。此前實驗室水平的研究發現這一藥物能夠修復多發性硬化患者髓鞘組織的損傷。

　　這一藥物叫做“clemastine fumarate”，2013年，來自UCSF神經學系的教授Jonah R. Chan、Debbie以及Andy Rachleff等人首次利用該藥物進行多發性硬化方面的研究，而此前該藥物于1993年被美國FDA批準用于過敏反應的治療，并且于1993年正式成為OTC藥物。

　　根據最近發表在《Lancet》雜志上的文章，作者們首次發現該藥物能夠有效回復多發性硬化患者大腦的神經損傷。

　　多發性硬化是一類自體免疫性神經退行性疾病，全球范圍內有250萬人受到該病的影響，主要致病機理是免疫系統對髓鞘細胞（即包裹在神經纖維外周的絕緣膜結構）的攻擊。隨著疾病的發展，髓鞘組織受到攻擊的嚴重程度不斷增加，將會導致患者出現失明、虛弱、行動不便、方向感以及平衡感喪失等癥狀。

　　目前治療多發性硬化的主要手段是組織免疫系統對髓鞘組織的進一步損傷，但并沒有修復受損傷髓鞘組織的成功案例。利用小鼠模型，Chan等人證明這一藥物能夠促進髓鞘組織的再生以及促進神經功能的回復，這直接促成了臨床試驗的啟動。

　　由于視覺系統是多發性硬化患者最常見的癥狀發生部位，而且針對視覺癥狀的診斷與評估也十分完善，因此作者以視覺修復的程度作為藥物治療效果的評價標準。在這項為期5個月的臨床試驗中，作者招募了50名患者進行研究。結果顯示：該藥物能夠有效提升眼球向大腦中樞傳遞信號的能力。

　　盡管研究者們還無法直接通過對患者進行MRI分析觀察到髓鞘組織再生的情況，但Chan等人認為這是由于目前MRI技術還不夠成熟。不過，由于髓鞘組織的再生導致神經信號的傳遞是神經學領域的傳統認知，以及前期動物實驗表明該藥物能夠促進髓鞘組織的修復，因此髓鞘組織的再生是唯一可能的導致這一臨床實驗結果的解釋。

　　2. JACI：為何兒童會對花生過敏？全基因組關聯性研究助力尋找遺傳發病原因

　　近日，一篇發表在國際雜志Journal of Allergy and Clinical Immunology上的研究報告中，來自英屬哥倫比亞大學和麥吉爾大學的研究人員通過研究發現了和機體花生過敏相關的一種新型基因，研究者表示，這種新型基因或許在機體食物過敏的發生上扮演著關鍵角色，相關研究或為后期開發新型過敏癥的診斷策略和療法提供一定研究基礎。

　　這種名為c11orf30/EMSY (EMSY)的基因在其它過敏性疾病的發生中扮演著重要角色，比如哮喘癥、過敏性鼻炎等，這項研究中研究人員首次將EMSY基因位點同食物過敏癥聯系了起來，相關研究發現，該基因不僅在食物過敏，而且在機體一般的過敏癥傾向上都發揮了重要作用。

　　研究者Denise Daley教授說道，食物過敏是機體遺傳和環境因素共同作用導致的結果，但目前關于食物過敏背后的遺傳學機制研究者相關的研究證據還很匱乏，本文研究中，研究者發現了c11orf30/EMSY基因和食物過敏之間存在一定關聯，這或為后期深入研究多種食物過敏的原因提供了一定線索，也能幫助臨床醫生有效發現食物過敏風險的兒童。

　　花生過敏常常會在兒童早年發生，而成年后很少發生；大約1%的加拿大成年人和2%-3%的加拿大兒童都會受到花生過敏的影響，而且患者的疾病癥狀會比較嚴重，常常會危及生命。這項研究中，研究人員對來自加拿大花生過敏注冊登記表中招募的850名花生過敏癥患者及1000名健康個體進行研究，對參與者機體的DNA進行了相關分析，隨后通過全基因組關聯性研究追蹤了750多萬個基因標志物，研究者旨在尋找引發個體食物過敏癥風險的關鍵基因，同時研究人員還對來自美國、澳大利亞、德國和荷蘭人群的6項其它遺傳性研究的結果進行了相關分析。

　　研究結果表明，EMSY和個體患花生過敏癥及食物過敏的風險增加直接相關，而且研究人員還發現了其它5個基因位點似乎也會增加個體患上述過敏癥的風險。Asai表示，此前我們通過研究發現，絲聚蛋白基因(filaggrin gene，FLG)的缺失會增加兒童對花生產生過敏癥的風險，然而該基因的突變僅在20%的過敏癥患者中被發現，這就意味著，全基因組關聯性研究分析對于闡明隱藏的致病基因非常重要。

　　最后研究者Eslami表示，目前開發治療食物過敏癥的新型療法所面臨的一個主要障礙就是尋找我們所需要的特殊基因和通路，本文研究結果表明，EMSY或許是一種新型有用的靶點，其能夠幫助我們預測并且有效開發治療食物過敏癥的新型療法。

　　3. Nature：神經系統-免疫系統交談導致過敏性哮喘

　　哮喘是如何開始和產生的仍然是一個謎，但是在一項新的研究中，由美國布萊根婦女醫院和布羅德研究所的研究人員領導的一個團隊發現了神經系統用來與免疫細胞進行溝通的一種基本的分子線索，它可能潛在地觸發過敏性肺部炎癥，從而導致哮喘。相關研究結果發表在2017年9月21日的Nature期刊上，論文標題為“The neuropeptide NMU amplifies ILC2-driven allergic lung inflammation”。論文通信作者為來自布萊根婦女醫院的Vijay K. Kuchroo博士、Patrick R. Burkett博士和來自布羅德研究所的Aviv Regev博士、Monika S. Kowalczyk博士。

　　Kuchroo博士說，“我們的發現有助理解神經系統如何與免疫系統溝通，以及所產生的結果。我們觀察到肺部中的神經元被激活，并且產生將保護性的免疫細胞轉化為促炎性的免疫細胞的分子，從而觸發過敏反應。”

　　這些研究人員仔細地研究了駐留在肺部中的先天性淋巴細胞（innate lymphoid cells, ILC），即一類不僅能夠在維持肺部中的穩定環境和屏障中發揮作用，而且也能夠促進過敏性炎癥產生的免疫細胞。利用一種被稱作單細胞RNA測序（single-cell RNA sequencing）的技術，他們探究了在正常的條件下或在炎性條件下存在的65000個細胞，尋找在一種狀態下或在一個細胞亞群中更加活躍的基因。

　　Kowalczyk說，“通過調查成千上萬個細胞，我們能夠確定駐留在肺部中的ILC的轉錄譜，并且觀察在不同的細胞亞群中發生的變化。”

　　Regev說，“為了真正地理解導致過敏癥和哮喘產生的謎題，我們需要密切地研究這個謎題的每個拼圖，理解如何將這些拼圖組合成細胞的生態系統。這就是單細胞分析發揮作用的地方。當密切地開展單細胞分析時，你發現你曾經認為非常類似的拼圖其實存在著微妙的但顯著不同的差異。隨后，你就會開始看到每塊拼圖真正地存在于何處。”

　　在這些研究人員發現的眾多不同的基因中，有一個基因特別突出：Nmur1，它編碼神經肽NMU的受體。在實驗室細胞實驗和動物模型實驗中，他們證實當高水平的警報素（alarmins）---已知會觸發免疫反應的分子---存在時，NMU信號能夠顯著地擴大過敏性炎癥。

　　這些研究人員也觀察到在肺部中，ILC與神經纖維位于相同的位點。肺部中的神經元能夠誘導平滑肌收縮，從而表現出咳嗽和喘息的癥狀，這是哮喘的兩種主要癥狀。

　　Burkett說，“咳嗽是由神經系統調節和控制的，因此令人關注的是，我們的發現指出NMU的作用：它能夠誘導平滑肌收縮和炎癥。”

　　有趣的是，另外兩篇同期發表在Nature期刊的論文揭示出腸道中的ILC2細胞也表達Nmur1，當接觸NMU時，也會處于一種促炎性的狀態，而且與產生NMU的神經細胞挨得很近。

　　Kuchroo說，“我們期待NMU-NMUR1通路也將在擴大腸道中的過敏反應和促進食物過敏產生中發揮著至關重要的作用。”

　　除了發現一種新的導致炎癥的神經-免疫通路（neuro-immune pathway）之外，這些研究人員也希望他們的發現將為如何預防或治療過敏性哮喘提供新的治療見解。

　　布羅德研究所卡拉曼細胞觀察臺（Klarman Cell Observatory）的Samantha Riesenfeld博士說，“我們可能已經鑒定出一種通過控制神經肽受體表達來阻斷過敏性肺部炎癥的方法。這項研究代表著一種機制上的新見解，可能導致人們開發出阻止哮喘的新療法。”

　　4. 引發牛奶過敏的關鍵miRNA分子

　　根據最近發表在《Allergy》雜志上的一篇文章，miR-193a-5p是一個調節白介素-4（interleukin-4 ，IL-4）的關鍵轉錄后調控分子，這一調控機制進一步影響了兒童產生牛奶過敏的癥狀。

　　該研究的作者是來自意大利Naples Federico 第二大學的Valeria D'Argenio博士等人。D'Argenio博士等人收集了4個月到18個月的嬰兒的外周血單核細胞樣本進行分析，其中有10名嬰兒存在牛奶過敏癥狀，另外還有11名健康的嬰兒樣本作為對照。通過下一代測序技術，研究者們建立了smallRNA文庫以及對IL-4的表達進行了功能學的檢測。

　　研究者們發現，在眾多表達量參差不齊的microRNA中，有兩條miRNA在牛奶過敏嬰兒群體中存在過量的表達，另外有14條miRNA的表達量則出現了明顯的下降。其中，對于牛奶過敏嬰兒來說，miR-193a-5p的表達水平下降程度最為明顯。相應地，作者發現該miRNA分子調控的靶基因的表達水平在牛奶過敏患兒群體中則有明顯上調。之后，作者向外周血單核細胞中認為地轉入了miR-193a-5p的抑制劑。結果顯示，這一處理能夠顯著提高IL-4 mRNA以及蛋白質的表達水平。此外，作者發現脫離牛奶過敏癥狀的患兒體內的miRNA-193a-5p表達水平以及IL-4的表達水平則與健康對照沒有區別。

　　“針對這一常見的兒童牛奶過敏癥狀，我們發現的這一miRNA分子或許可以作為一類新型的靶點以及標志物”，研究者們這樣解釋道。

　　5. Nat Commun：突破！科學家成功實現沉默免疫細胞的功能來治療過敏癥！

　　日前，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自昆士蘭大學的研究人員通過研究發現，沉默免疫細胞或有望幫助治療過敏癥，相關研究結果或為研究人員開發治療一系列炎性疾病的新型療法提供希望，包括多種過敏癥等，比如鼻炎、蕁麻疹、哮喘癥、濕疹以及皮炎等。

　　文章中，研究人員建立了一種特殊的分子開關來控制機體應對許多常見過敏原的免疫反應，研究者Abishek Iyer博士表示，人類機體的免疫細胞能夠通過釋放組胺和其它化學物質來促進炎癥并且引發機體過敏反應來對過敏原產生反應。我們可以通過服用抗阻胺藥物來環節某些過敏癥狀，但這些藥物并不會影響引發慢性疾病的炎癥的根基；本文研究中我們所開發的分子開關能夠關閉人類免疫細胞表面上一種重要蛋白的表達，這種蛋白能夠有效控制環境中機體免疫系統對許多過敏原的反應。

　　研究者指出，這種新方法能夠幫助管理個體患嚴重過敏癥以及誘發疾病的炎性反應的風險，但距離進行人類臨床試驗或許還有很長一段路要走。研究者Rink-Jan Lohman博士表示，我們開發了一種小型的化合物，其能夠關閉誘發機體過敏反應的人類免疫細胞的功能，通過在人類炎性細胞中進行試驗，研究者發現，這些化合物能夠幫助有效治療嚙齒類動物所患的人類炎性疾病。

　　下一步研究人員將會利用這些新型的小型化合物來進行更為深入的研究，幫助理解人類機體免疫反應發生的分子機制，并且設計新型療法來治療一系列過敏癥、哮喘及其它炎性疾病。

　　6. 華人學者Nature發文 找到引起過敏反應的重要原因

　　http://news.bioon.com/article/6708794.html

　　研究人員最近發現，負責維持免疫應答平衡的一種特定T細胞容易發生衰竭破壞正常功能可能促進了過敏反應的產生。美國圣裘德兒童研究醫院的科學家們領導了該研究，并將論文發表在國際學術期刊Nature上。

　　這篇文章首次報道了調節性T細胞發生功能衰竭也會影響對抗感染和腫瘤細胞的傳統T細胞。調節性T細胞是負責調節免疫系統避免出現過度應答的一小群淋巴細胞，能夠幫助預防哮喘、過敏和自身免疫紊亂疾病的產生。

　　在這項研究中研究人員聚焦于LKB1這個控制細胞生長和代謝的蛋白，通過對小鼠模型進行研究他們發現調節性T細胞在缺失LKB1以后細胞代謝和功能會受到影響。對應的小鼠會患上致命的炎癥性疾病，它們的調節性T細胞在功能、分子水平和其他方面表現出功能性衰竭的特征。“我們知道調節性T細胞能夠維持靜息也可以被激活，我們觀察到調節性T細胞在缺失了LKB1以后還會出現功能性衰竭。”文章通訊作者遲洪波教授這樣說道。

　　這些結果表明調節性T細胞的功能衰竭是導致過敏應答的一個可能原因。該研究還著重強調了代謝在免疫功能中的作用。調節性T細胞缺失了LKB1以后會破壞代謝途徑，無法維持線粒體的健康和功能。LKB1連接了免疫信號和細胞代謝程序，特別是與線粒體功能相關的程序。研究人員還將調節性T細胞抑制Th2免疫應答的能力與LKB1限制細胞表面受體PD-1和其他可能受體表達的能力部分聯系在一起。在傳統T細胞中，PD-1能夠幫助抑制這些細胞的活性以及免疫應答，阻止導致自身免疫疾病產生的過度免疫應答。

　　但是缺失了LKB1會導致調節性T細胞表達更多的PD-1，這種增加會抑制調節性T細胞對Th2免疫應答的抑制能力。阻斷PD-1的活性能夠很大程度上重新恢復缺失了LKB1的調節性T細胞對Th2免疫應答的抑制。這些數據表明PD-1也能夠抑制調節性T細胞的功能。

　　研究人員還發現LKB1能夠通過其他途徑幫助控制Th2應答。比如LKB1可以幫助抑制樹突狀細胞的表面標志物，這些標志物可能會促進過敏反應。調節性T細胞缺失了LKB1之后還會伴隨Th2免疫應答有關的信號分子和細胞因子水平增加。

　　研究人員還在文章中補充了其他關于LKB1在調節性T細胞中的作用，包括該分子通過Wnt信號途徑影響調節性T細胞的功能。