免疫缺陷病可以是由于某一細胞系所產生的某一蛋白質缺陷所致，也可以是多系統缺陷所致，下述為免疫缺陷病的常見病因。
1.遺傳缺陷 在多個組織表達的單基因缺陷(如共濟失調毛細血管擴張癥、腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥等)、局限于免疫系統的單基因缺陷(如性聯無丙種球蛋白血癥伴酪氨酸激酶缺乏、有ε鏈的T細胞抗原受體異常等)、家族性易感的多因素疾病(如常見的變異型免疫缺陷病)。
2.藥物和毒物 免疫抑制劑(如皮質激素、cyclosporine等)、抗驚厥藥(如大侖丁)。
3.營養性或代謝性疾病 營養不良、蛋白丟失性腸病(如腸淋巴管擴張癥)、維生素缺乏癥(如維生素B12缺乏癥)、微量元素缺乏(如腸病性肢皮炎伴鋅缺乏)。
4.感染 暫時性免疫缺陷(如水痘、風疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性風疹感染)
5.染色體異常 DiGeorge異常(如22q11缺失)、選擇性IgA缺乏癥(如18-三體)。
從上述可見，免疫缺陷病的病因比較復雜，在臨床表現及實驗室檢查方面，原發性與繼發性免疫缺陷病往往不容易區別。在臨床上，原發性免疫缺陷往往也會伴有其他系統的繼發免疫缺陷，如性聯無丙種球蛋白血癥患者可出現繼發的抑制正常B細胞產生抗體的T細胞或單核細胞亞群。此外，同樣的臨床表現和實驗室檢查異常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的點突變可引起病變嚴重程度的不一致，由于這些因素的影響，有時要做出明確的免疫缺陷病病因診斷是比較困難的。
一直以來，為了便于尋找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根據其是否累及T細胞、B細胞、巨噬細胞或補體而進行分類，這種分類在臨床上有其實用性，但也有其不足之處，很多的免疫缺陷病不能明確地歸到某一類上，同時這種分類的命名有時也會造成認識的混亂，如性聯高IgM綜合征有抗體的缺陷，但其缺陷的基因(該基因編碼CD40的配體)在激活的T細胞上卻是可以表達的。
目前，從細胞生物學的角度(如DNA復制、信息傳遞以及細胞黏附等)對免疫缺陷病進行分析越來越受到重視，這不僅加深了對正常細胞分化過程的認識，也可以對某一免疫缺陷病做出明確的基因診斷。隨著越來越多的免疫缺陷病能夠獲得明確的基因診斷，對免疫缺陷病的遺傳學診斷會顯得更加重要，因為準確的遺傳學診斷既可為基因診斷提供極有幫助的資料，也有助于制定相應的治療方案。