華大基因參與發表抑郁癥研究成果

　　分子的數量似乎是受到嚴格監管的，當不同細胞類型之間的線粒體數目存在顯著差異時，從不同細胞中每個線粒體的mtDNA恒定數量可以推斷。但是，所涉及的機制在很大程度上仍然是未知的。

　　近期，來自英國牛津大學、臺灣長庚大學、華大基因和美國弗吉尼亞聯邦大學的研究人員，在Cell子刊《Current Biology》發表題為“Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder”的研究成果。該研究探討了線粒體DNA的遺傳控制機制，及其與重度抑郁癥之間的關聯。延伸閱讀：我科學家參與發現抑郁癥分子標簽。

　　mtDNA復制機制的一個成分——線粒體轉錄因子A（TFAM），似乎是控制mtDNA數量的一個關鍵轉錄因子，但是細胞如何用這一信號來計算它們所需的mtDNA數量，仍然是未知的。有研究觀察到，較其它測度（如細胞體積或細胞大小），線粒體的數量可以更好地預測細胞分裂，這表明mtDNA的復制和線粒體的生物合成——雖然是自主的，可能被細胞周期機制所調節，反之亦然。

　　我們最近發現，mtDNA的數量會發生改變，以響應外部壓力：與對照組相比，重度抑郁者的唾液和血液中有顯著更多的mtDNA。慢性應激也會改變了小鼠組織中的線粒體DNA量，在壓力停止后至少部分恢復到壓力前的水平。細胞成分的變化不能解釋這些觀察結果，從而表明mtDNA反映了細胞內的變化，沿著下丘腦-垂體軸的糖皮質激素信號，可能參與引發了這些變化，因為單獨注射皮質酮，就能概括慢性應激的影響。

　　這些發現引發了一系列問題：什么引發了mtDNA數量的變化，這與抑郁癥有何關聯，細胞保持高周轉率的mtDNA分子的后果是什么，哪些具有較高的突變率。

　　在這項研究中，研究人員使用重度抑郁癥（MDD）CONVERGE（China, Oxford, and Virginia Commonwealth University Experimental Research on Genetic Epidemiology）聯盟中10442名中國漢族女性的全基因組測序數據（低覆蓋度）。使用這個數據集，研究人員對mtDNA水平進行了第一個全基因組關聯研究（GWAS），以探尋什么可能參與了調控mtDNA水平的分子通路。研究人員進一步想探尋，mtDNA序列的變異是否有助于mtDNA數量的變化，以及這種變化是否與MDD有關。

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　　利用這些中國女性的低覆蓋測序數據，研究人員計算了映射到線粒體基因組中的標準讀取數，作為mtDNA數量的一個衡量，研究人員確定了有助于mtDNA水平的兩個位點：一個是在TFAM基因中，一個是在CDK6基因中。這兩個位點是在一個獨立的陣列中復制的。因此，CDK6是參與控制mtDNA的一個新分子。研究人員確定了MDD女性中異質性的增長率，利用小鼠模型從一個實驗范式中發現，這種增加可能是因為壓力。

　　此外，研究人員發現，至少有一個異質性變異與mtDNA數量的變化顯著相關，從而表明位點特異性的異質性可能是壓力和mtDNA數量增加之間的一個關聯。這些研究結果指出，線粒體基因組拷貝數和序列，參與了機體對壓力的響應。