BioMarin遞交血友病領域基因療法申請

　　血友病是一種罕見的伴性遺傳凝血障礙疾病。由于患者體內缺乏凝血因子，輕微受傷就可能導致他們難以忍受的疼痛和危及生命的出血。大部分血友病患者通常無法正常上學，不能盡情玩耍，并且需要不停輸入凝血因子……而這一切即將被改變。就在不久前，BioMarin Pharmaceutical先后在歐洲和美國遞交了基因療法valoctocogene roxaparvovec的上市申請。這是血友病治療領域首個遞交上市申請的基因療法，如果順利獲批，將給成年A型血友病患者帶來治愈的曙光。

　　從歷史上看，血友病并非是一個研究早、影響大的疾病，短短半個多世紀的探索，卻讓它成為了人類史上有望治愈的罕見病之一。今天，藥明康德內容團隊就將與您一同回顧，從有效療法的出現到治愈曙光的誕生，人類破解“血之詛咒”的攻堅史。

　　重男輕女的“皇室病”

　　提起血友病，人們討論最多的就是這一神秘“血魔”和歐洲皇室的羈絆。作為血友病基因的攜帶者，維多利亞女王將疾病傳給了后代，皇室間的通婚又讓血友病傳播到更多國家。在歐洲，血友病不僅間接造成了俄國革命，還成為之后一個多世紀潛伏在西班牙、德國、英國等多國皇室血脈中的炸彈。因此，民間也將血友病稱為“皇室病”。

　　事實上，人們對血友病的認識，遠早于維多利亞女王時代。公元二世紀，人們就已經意識到一種流血不止的遺傳性疾病的存在。據希伯來文字記載，如果一家之中有兩個男孩因割禮后流血不止而亡，那么他們的弟弟則能被免除手術。

　　近現代以來，人們對疾病的理解更為科學。1803年，美國醫生約翰·奧托（John Otto）在深入研究血友病病例之后提出“這是一種在特定家族中出現的出血傾向”，并認定“該病好發于男性、通過家族中的健康女性傳播”。

　　值得一提的是，這篇論文是繼“紅綠色盲”后世界上第二篇描述X連鎖遺傳病的文章，很快吸引了醫學界對出血性遺傳病更多的關注。到了1828年，德國醫生首次用“血友病（hemophilia）”一詞來描述疾病，受到醫學界的廣泛認可，血友病由此正式得名。

　　漫漫“追兇”之旅

　　在現代治療手段誕生之前，血友病曾是當時醫學界已知的最痛苦的疾病之一。大多數患者在年幼時期就因為身體重要器官的出血（如：腦出血）而死亡，幸存的患者通常也面臨著關節反復出血導致的殘疾，哪怕尊貴如皇室成員也難逃壯年離世的命運。

　　起初，人們認為血管脆性增加是血友病患者流血不止的罪魁禍首，直到19世紀末科學家首次在玻璃毛細血管中證實血友病的凝血速度要顯著低于正常人，才讓人們把目光轉移到有缺陷的血液上來。到了1937年，兩位哈佛大學的醫生率先從人血漿中分離出抗血友病球蛋白（凝血因子VIII），研究證明缺乏這一凝血因子正是導致血友病凝血障礙的直接原因。看起來，人類已經無限接近血友病的真相了。

　　然而，正當全世界都在為發現抗血友病球蛋白驚嘆時，阿根廷的一位醫生卻對這個結論提出了質疑。起因是他在偶然中發現，一個血友病患者的血液竟然可以糾正另一個血友病患者的凝血障礙，反之亦然。由此，他大膽猜測可能存在另外一種與抗血友病球蛋白無關的凝血異常，幸運的是他的猜測沒過多久就獲得了印證。

　　1952年一個5歲男童史蒂芬·克里斯默斯（Stephen Christmas）因血友病入院，醫生按照慣例檢測他的血樣后發現，克里斯默斯的血液樣本的確有血友病特征，但其中的抗血友病球蛋白水平卻完全正常，反而是另一種未知蛋白質的水平異于常人。很快，研究人員在正常人的血漿中分離出了克里斯默斯所缺乏的蛋白質，并將它命名為克里斯默斯因子（凝血因子IX）。實驗證明，同抗血友病球蛋白一樣，輸入這種因子可以幫助一部分血友病患者恢復凝血能力。

　　抗血友病球蛋白和克里斯默斯因子的先后發現，讓科學家們意識到有不止一種血友病的存在。上世紀60年代， “凝血瀑布”學說的形成幫助人們對凝血級聯反應有了更完整的認識，科學家們用羅馬數字重新命名了凝血因子，影響血友病的兩種凝血因子分別被命名為凝血因子VIII和凝血因子IX，相對應的兩種血友病被命名為A型血友病和B型血友病。

　　神藥是把雙刃劍

　　20世紀上半葉，當科學家們忙于尋找血友病致病元兇的同時，也沒有停止探索止血之外更好的治療方案。醫生們發現在患者自發性關節和肌肉出血后，立即輸入血漿可以有效改善病癥。于是“給患者輸入全血或冷凍新鮮血漿，以彌補患者體內凝血因子的缺失”很快成為了血友病的替代療法。但替代療法在誕生之初并不完美，一方面長期輸血給患者的生活帶來了很大的不便，另一方面對于更嚴重的患者，僅靠輸血并不足以抵抗凝血因子的缺失，直到1960年血友病患者的預期壽命仍不足20歲。

　　朱迪斯·普爾（Judith Pool）博士1965年發表的一篇關于冷沉淀的論文改變了這一切，她的研究表明冰凍血漿融解時頂層的沉淀物中含有豐富的VIII因子，輸入這些沉淀物就可以使人們一次性獲得足夠的凝血因子來控制嚴重的出血。上世紀70年代，人們在冷沉淀物的基礎上研制出了更神奇的凝血產品——濃縮凝血因子。這些可以在家中保存、任意使用的凍干粉末狀濃縮物變革了血友病的護理，使患者不再依賴醫院，預期壽命也開始接近普通人群。

　　血液制品使病患受益于更好的治療，卻也帶來了相應的風險。由于濃縮凝血因子的生產需要大批的新鮮血液，一個批次的產品甚至需要匯集數千名供血者的血漿，即使其中一名供血者攜帶了傳染病病毒，也足以污染整批制品。上世紀80年代，預期中的風險變成了現實，攜帶HIV病毒和HCV病毒的血液制品在全球范圍內傳播，僅美國就有50%的患者因此感染艾滋病和丙肝。BBC專門拍攝了紀錄片《被污染的血：真相調查》控訴這一事件的嚴重后果，神藥走下圣壇，血液制品的質量問題被推到風口浪尖。

　　20世紀80年代中末期，人們開始采用加熱或化學處理的病毒滅活方法，使血漿中制取凝血因子產品更安全。此外，在20世紀90年代，用重組DNA技術在動物細胞中生產的人類凝血蛋白出現在市場上，這種非血漿來源凝血因子給血友病患者帶來了更多的選擇。

　　擺脫伴藥一生

　　一邊是血友病的用藥漸入佳境，另一邊人們也從未放棄過追尋“一勞永逸”的方法，上世紀九十年代橫空出世的基因療法，讓久困于疾的人們看到了一線希望。基因療法的目的是減少或者消除患者需要接受凝血因子注射的需求，并且降低出血事件發生的次數。根據患者類型的不同，醫生們會向他們體內注入編碼不同基因的病毒載體。

　　起初，血友病似乎是基因療法的理想對象。凝血蛋白在正常人血液中的水平差異很大，可能從平均值的50％到150％，治療這種疾病的基因療法不需要將凝血因子升高太多就能夠產生療效，而且研究人員已經知道應該將哪個基因引入到患者的肝細胞中。

　　但是基因療法的研發卻并不順利，免疫反應是基因療法的一大難題。任何時候進入人體的異物，都會遭到免疫系統的攻擊，被基因療法修正的細胞也不例外，這使得療法效果降低。尋找一個適當的病毒注射量：既能躲過免疫系統攻擊，又能使凝血因子水平大為提高，成為科學家們努力的方向。

　　轉機來自于一位特殊的患者。科學家們發現一名意大利男性攜帶著一個基因突變，這個突變讓他的細胞能夠生成正常水平12倍的因子IX。研究人員意識到他們可以將這個攜帶突變的基因放進病毒載體中，用它來治療B型血友病患者。這種方法的優勢在于他們可以不需要使用那么多病毒載體，低劑量的病毒更不容易引起免疫系統對它們的攻擊。

　　利用這個方法Spark公司開發了基因療法SPK-9001，在最初接受治療的4名患者體內升高的IX凝血因子水平維持了7-22周，如果接受傳統替代療法，在同樣的時間段內他們將需要接受100多次輸液來補充凝血因子！2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認定。

　　與B型血友病相比，開發A型血友病的基因療法是個更大的挑戰。用于攜帶基因進入患者細胞的病毒載體稱為腺相關病毒，它們不能攜帶很大的基因，而編碼因子VIII的基因非常大。經過15年的努力，研究人員終于通過剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，將這一基因縮小到能夠加載到病毒載體中的程度。

　　BioMarin公司在此基礎上開發的基因療法valoctocogene roxaparvovec不久前在歐洲和美國遞交了上市申請。一項實驗顯示在接受基因療法治療的3年過程中，患者的出血率和凝血因子VIII使用率平均下降了96%，擺脫伴藥一生不再是夢想。

　　像正常人一樣生活

　　目前治療血友病的主要方法依然是定期補充血液中缺乏的凝血因子，但上世紀末起推行的預防性的凝血因子輸入，很大程度上避免了患者病癥的出現，而延長半衰期的凝血因子，則讓患者接受輸注的頻率降低，一定程度上改善了患者的生存狀態。例如，拜耳公司在2018年獲FDA批準上市的Jivi（BAY94-9027）就是一種通過聚乙二醇修飾延長半衰期的重組凝血因子VIII，在臨床試驗中它的半衰期達到了17.9個小時，是對照組的1.4倍。

　　針對那些對替換療法產生了抗藥性的患者，醫學界也有了更好的解決方案。接受免疫耐受誘導（ITI）療法，用高水平的凝血因子讓抑制劑飽和。或是接受旁路制劑的治療：例如重組凝血因子VIIa（NovoSeven；諾和諾德）或者抗抑制劑凝血復合體（FEIBA，夏爾）。它們可以直接激活因子X，從而繞過對凝血因子VIII和IX的需求。

　　2018年11月，羅氏研發的Hemlibra（emicizumab）獲得FDA批準上市，成為首款治療血友病的非凝血因子療法。Hemlibra是一種雙特異性抗體，通過模擬凝血因子VIII的功能，激活凝血級聯反應，達成促進凝血的目的。與替換療法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血風險，而且可以給患者提供在每周、每兩周，和每四周接受皮下注射的選擇，大幅度提高了患者接受治療的靈活性。

　　另外，首批參加基因療法試驗的患者已經過上了像正常人一樣的生活。比如53歲的加拿大人Jay Konduros，他不用每次不小心弄傷自己時忍受腫脹和徹骨的痛，更不用趕緊沖回家中注射凝血因子。“將來有一天，孩子們會問我什么是血友病？他們不會知道，這種他們不用再面對的疾病有多么痛苦。”

　　在為科技進步所帶來的突破性藥物及療法而驚喜的同時，我們也應該看到血友病作為一種罕見病所受關注的不足，誤診漏診、藥物短缺、致殘率高依然是病患不得不面對的沉重枷鎖。2018年國家衛健委等5部委把血友病列入第一批121種罕見病目錄之中，我們期待著隨著藥物可及性的提高和更多創新療法的誕生，在不久的將來，人類能將血友病徹底踩在腳下。