揭開惡性腦瘤“長生不老”的秘密：可能源于基因突變

   今日，在《Cancer Cell》期刊上發表的研究中，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員發現了位于TERT基因啟動子上的基因突變如何賦予腫瘤細胞“長生不老”特性的秘密。這一發現可能提供治療癌癥的新方法。

　　“長生不老”是癌癥細胞的關鍵特征之一。健康細胞通常只能進行有限次數的細胞分裂，而腫瘤細胞則能夠無限制地不斷分裂增生。通常，健康細胞的壽命由染色體兩端稱為端粒（telomeres）的結構來決定。它們就像鞋帶兩頭的塑料套保護鞋帶不會因為磨損而脫線一樣，負責保護染色體結構的穩定。細胞每次分裂，端粒都會縮短一點，最終它們短到無法保護DNA的地步，這時候細胞就“壽終正寢”了。

　　而大多數癌癥中的腫瘤細胞從人體干細胞那里“偷到”了“長生不老”的秘方。人體中的干細胞能夠無限分裂，因為它們表達一種端粒酶，它能夠延長端粒的長度。通常，人體中只有干細胞能夠靠這種方法“長生不老”，但是據科學家們的統計，高達90%的人類癌癥能夠激活端粒酶。TERT基因是編碼端粒酶復合體的重要基因之一，超過50種人類癌癥在TERT基因的啟動子上存在突變，這讓名為GABP的轉錄因子能夠與它結合，并且激活TERT基因，讓腫瘤細胞能夠不受限制地生長。啟動子像汽車的點火開關，而GABP就像插進點火開關的那把鑰匙，插進去一擰，車子就發動起來了。

　　因為人體的干細胞中也存在著端粒酶，所以，過去通過抑制端粒酶活性來治療癌癥的方法都因為毒副作用過大而無法繼續，但是UCSF的研究人員想到了一個新方法。

　　“我們雖然不能夠直接靶向TERT基因的啟動子，但是如果我們能夠了解GABP如何與攜帶突變的啟動子相結合，那么我們可能會發現一個治療癌癥的重要靶點。”這項研究的資深作者，UCSF的Joseph Costello博士說。

▲研究負責人，UCSF大學的Joseph Costello博士（圖片來源：UCSF官網）

　　研究人員利用從膠質母細胞瘤患者體內取出的腫瘤細胞，對GABP和攜帶突變的TERT基因啟動子的結合機制進行了研究。它們發現，GABP蛋白需要一種名為GABP-?1L的蛋白亞基，才能與攜帶突變的TERT啟動子結合，并激活TERT基因表達。但是對于健康細胞來說，GABP-?1L卻不是必需的。

　　當研究人員利用多種分子生物學技術將GABP-?1L從腫瘤細胞中清除后，他們發現這些細胞生長的速度顯著減慢。這些細胞如果被移植到小鼠體內，它們生成的腫瘤生長的速度也減慢很多。

▲敲除GABP-?1L的腫瘤生長速度顯著減慢（圖片來源：《Cancer Cell》）

　　Costello博士說，下一步他們的研究方向是發現能夠與用基因編輯方法敲除GABP-?1L效果相同的小分子藥物。“理論上我們的醫療靶點不是TERT基因本身，而是打開TERT基因點火開關的那把鑰匙，而正常細胞不需要這把鑰匙，”他說：“現在我們需要設計一種藥物能夠做同樣的事。”

　　Costello博士在舊金山創建了名為Telo Therapeutics的生物技術公司，它正在與葛蘭素史克公司（GSK）合作進行小分子篩選。“我很高興GSK會愿意投入大量資源來支持我們的早期研發，”Costello博士說：“對我來說，這表明這一靶點在多種不同人類癌癥中的潛力。”