科學的力量：這個關鍵基因有望讓人告別疼痛

　　“你骨折過多少次？”一名記者問史蒂芬·皮特（Steven Pete）。

　　“天吶，我也不知道，” 史蒂芬笑了起來：“大概有70、80次吧。”這實屬情有可原——史蒂芬是一名幾乎沒有痛覺的“怪人”，壓根不知道自己有沒有受過傷。史蒂芬是一名先天無法感知疼痛的患者

　　1981年，史蒂芬在華盛頓州的一個小鎮出生。在生命中的前6個月，他看上去和其他嬰兒沒有什么不同。但不久，剛長出牙齒的史蒂芬突然啃掉了自己的半個腳趾。再長大一點，他又不知疼痛地一直用頭撞墻，腦袋發腫都不停止。他的父母只能給史蒂芬戴上頭盔，并用長筒襪裹住他的四肢，再用膠帶給纏上，以防他再啃掉些什么。

　　小鎮里的醫生從未聽說過類似的病情。但在一番研究后，一名敬業的兒科醫生在全世界找到了大約40名和史蒂芬的癥狀類似的患者。他們被診斷患有“先天性疼痛不敏感”，一種也許和遺傳有關的疾病。然而沒有人知道這種疾病背后的病因，更不要說治療方法了。感知刺激、傳遞神經信號、大腦感知疼痛、并進行持續感知，在生物學中，這一過程對個體的安危有著極其重要的作用。

　　男孩們往往認為自己是超級英雄。在年輕的史蒂芬看來，他就像是被生物改造過的超級戰士，不知疼痛，無懼死亡。但在生物學中，疼痛實際上是一種非常重要的信號。它讓大腦知道，我們正在做的事非常危險，需要立刻停止，并馬上尋求幫助。“我只有一些奇怪的感覺”，史蒂芬說。這種感覺與我們所知的疼痛并不一樣，因此也無法給他帶來警示。在30多歲的生命中，他的全身上下布滿傷痕。“如果我能感到疼痛，那我的日子一定過不下去了。”成年的史蒂芬對自己的身體狀況有了清楚的認識。多年來積累的傷痛一旦被大腦所感知，將讓他痛得寸步難行。

　　史蒂芬不知道，離他居住地只有1個半小時車程的地方，有著另一名出現奇怪疼痛癥狀的患者，她的名字叫帕姆·科斯塔（Pam Costa）。但與史蒂芬的癥狀截然相反，帕姆無時無刻不處在疼痛中。醫生告訴帕姆，她的疾病叫做“紅斑癥”，俗名叫“著火癥”。她的全身遍布紅色斑點，而有這些斑點的地方，就有疼痛。醫生說，這是因為她全身的血管有炎癥。這些炎癥會由于環境的些微變化變得疼痛異常。甚至是氣溫些微上升，對帕姆都是劇痛。長年以來，除了大量服藥外，帕姆不得不穿著寬松的衣服，抱著冷凍過的枕頭睡覺。只有這樣，她才能獲得些許的安寧。與史蒂芬不一樣，帕姆一生都飽受疼痛的折磨。

　　“你知道雙腳凍得失去知覺，再突然升溫時，腳部感到的那種灼熱感嗎？”帕姆說：“這種灼熱就是我一直以來的感覺。”

　　帕姆11歲的那年，梅奧診所的一名醫生突然給她寄了一封信，信里說到帕姆的一名表姐妹同樣一直抱怨感到疼痛。醫生做了一番研究后，發現這種奇怪的癥狀在帕姆的大家庭中非常普遍。在五代人中，帕姆家族多達29人出現了“紅斑癥”。顯然，帕姆也遺傳到了同樣的毛病。然而，醫生仍然不知道這種疾病背后的病因。

　　來自中國的一項研究改變了一切。2004年，北京大學第一醫院皮膚科的幾名研究人員發現，有一個家族連續三代飽受“紅斑癥”的困擾。基因測序分析表明，一個叫做SCN9A的基因在這些患者中出現了突變。這是人類首次將一個基因與“紅斑癥”聯系起來。

　　遠在大洋彼岸的耶魯大學醫學院（Yale University School of Medicine）神經科學與再生研究中心的主任史蒂芬·韋克斯曼（Stephen Waxman）教授讀到這則論文時一躍而起。這名71歲的長者花了半個多世紀，想要闡明疼痛有關的細胞通路，而他的研究集中在了神經元細胞膜上的鈉離子通道。他相信，其中一類叫做Nav1.7的通道可能對人類感知疼痛起到了關鍵性的作用。在他的設想中，外界的刺激能打開Nav1.7通道，使足夠的鈉離子通過。這些離子會進一步在大腦中產生疼痛的信息。當刺激消失時，Nav1.7通道也隨之關閉。因此，一旦Nav1.7通道出了問題，人類對疼痛的感知也會隨之發生變化。

　　編碼Nav1.7通道的基因，正是SCN9A。中國科學家們的發現，給他大半輩子的研究帶來了重要線索。

　　在中國科學家們的啟示下，韋克斯曼教授決定尋找罹患“紅斑癥”的家族，并深入研究他們的SCN9A基因，試圖闡明它的分子機理。

　　帕姆的家族就這樣進入了研究人員們的視線。韋克斯曼教授從這個家族中的16名成員中提取了DNA，擴增了他們基因中的SCN9A序列，并將這些基因進一步在細胞中表達。研究發現，由于SCN9A基因上的突變，這些“紅斑癥”患者的Nav1.7通道更容易打開——那些輕微的刺激，都會促發Nav1.7通道的開啟，造成痛感。此外，這些通道打開的時間異常久，進一步加重了患者的不適。“我們終于有了充分的證據，將Nav1.7通道與疼痛聯系到了一起。” 韋克斯曼教授說。

　　在帕姆的病因終于得到闡述之時，先天對疼痛不敏感的史蒂芬也迎來了人生的一個轉折。2001年，一家位于加拿大的醫藥企業Xenon Pharmaceuticals對“無痛患者”產生了興趣。盡管沒有任何基因已知與疼痛不敏感相關，但研究人員發現，一些家庭中的多個成員會出現這一癥狀，因此它很有可能是一種遺傳病。為此，這家醫藥企業開始招募更多的患者，并先后聯系到了12個出現這一癥狀的家庭。進一步的基因檢測發現，這些患者無一例外，有一個基因突變。

　　這個基因還是SCN9A。

　　研究人員表明，這個特殊的突變使Nav1.7通道失去了原有的作用。它總是保持關閉，因此無法將疼痛信號傳遞到大腦。盡管史蒂芬沒有參與這項研究，但信息幾經輾轉，還是讓他知道了自己的病因，并參與到了后續的研究中。

　　聽說這個消息的還有韋克斯曼教授。2007年，他讀到了這項關于SCN9A突變使Nav1.7通道失活的研究。“我感到難以置信。SCN9A就好象是一枚硬幣，我們竟然看到了它的兩面！” 韋克斯曼教授回憶說：“SCN9A實實在在是控制疼痛的關鍵基因。”

　　更重要的是，這項由Xenon科學家帶來的研究表明，如果我們能靶向Nav1.7通道，也許就能帶來新一代的止疼藥。

　　研究人員相信，這樣的藥物能造福廣大的患者群體。近年來，罹患關節炎、帶狀皰疹，以及其他疼痛難忍的疾病的患者人數不斷上升，而一些常規的止疼藥未必總是起效，而且有藥物濫用的風險。全新的止痛藥無疑將讓這些患者有望回歸正常生活。“至少有5、6家公司正在開發鈉離子通道抑制劑，它們能選擇性抑制Nav1.7通道。” 韋克斯曼教授說道。但前方并非坦途。如何保證藥物只抑制Nav1.7通道？如何讓藥物只是緩解疼痛，而不是徹底關閉這種通道？這些都是藥物研發人員需要考慮的核心問題。

　　Xenon目前取得了一些成果。在嘗試了數千種分子后，它們找到了一種能“塞住” Nav1.7通道，并且不會引起嚴重副作用的分子。基于這款藥物，研究人員開發了一款叫做TV-45070的在研新藥，并正在“紅斑癥”患者身上做試驗，了解是否能減緩這些患者的疼痛。早期研究表明，4名受試者中的3名表示，疼痛水平有顯著降低。目前，研究人員正在一項有330名患者參與的2期臨床試驗中，檢驗TV-45070的效果。

　　韋克斯曼教授在耶魯大學的研究團隊也正在助力輝瑞（Pfizer）開發另一款Nav1.7通道抑制劑。在5名“紅斑癥”患者中，有3人的疼痛得到了緩解。

　　此外，Amgen公司也正在尋找類似的解決方案。2012年，他們發現來自智利狼蛛的一種毒素能靶向Nav1.7通道，但對其他鈉離子通道的影響甚微。因此，Amgen的研發人員正在改造這種毒素，讓它更具活力。

　　盡管離這些藥物獲批上市還有一段距離，科學已經改變了患者們的命運。2011年，帕姆來到了耶魯大學，親眼見到了那個折磨了她一生的蛋白，并理解了自己發病的前因后果。“這段經歷我永生難忘，”帕姆說：“這是我這輩子感到最值的事。”隨著藥物的研發，她的病情也有望得到控制。

　　史蒂芬的故事則有些特別，靶向Nav1.7通道的藥物無法讓它的突變蛋白恢復活力，而史蒂芬也無意感知身上難以忍受的疼痛。他最關心的，是后代的健康——他希望將這種暫時無藥可救的疾病終止在自己身上，而不用影響后人。2008年，他的女兒誕生了。在產房，他焦急地問醫生：“她會感到痛嗎？”醫生戳了一下他的女兒，隨之而來的是女嬰的嚎啕大哭。這哭聲對史蒂芬來說，簡直是生命中的天籟。