淋巴瘤新藥!治療彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL

　　瑞士制藥巨頭羅氏（Roche）控股的日本藥企中外制藥（Chugai）近日宣布，日本衛生勞動福利部（MHLW）已授予抗體藥物偶聯物（ADC）Polivy（polatuzumab vedotin）治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的孤兒藥資格。該資格認定是基于在既往未接受治療（初治）DLBCL患者和既往已接受治療（經治）DLBCL患者中開展的Ib/II期臨床研究（GO29044和GO29365）的結果。

　　Polivy是一種專門靶向CD79b的首創（first-in-class）ADC，由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯而成，目前正開發用于治療數種類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CD79b高度特異性地表達于大多數類型的B細胞NHL，使其成為了開發新療法的一個很有希望的靶標。polatuzumab vedotin靶向結合CD79b并破壞這些B細胞，在最大限度地破壞癌細胞的同時最小化對正常細胞的影響。

　　Polivy由羅氏旗下基因泰克利用西雅圖遺傳學公司的ADC技術開發。在美國和歐盟，polatuzumab vedotin均被授予治療DLBCL的孤兒藥資格，并分別被授予突破性藥物資格（BTD）和優先藥物資格（PRIME）。

　　在美國，Polivy于今年6月獲FDA加速批準，聯合苯達莫司汀（bendamustine）及Rituxan（美羅華，通用名：rituximab，利妥昔單抗），用于既往已接受至少2種療法的復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療。

　　值得一提的是，Polivy是FDA批準治療R/R DLBCL的首個化學免疫療法，與常用治療方案相比，可顯著改善患者的臨床結局。DLBCL是一種侵襲性血液癌癥，通常每復發一次，病情就會變得更加難以治療。

　　今年11月，Polivy與BR聯用方案也獲得了歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）推薦有條件批準的積極審查意見，用于不適合造血干細胞移植的R/R DLBCL患者的治療。CHMP的意見已遞交至歐盟委員會（EC）進行審查，預計在未來2個月內對Polivy的有條件營銷授權做出最終決定。

　　DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種組織學亞型，被歸類為侵襲性疾病。DLBCL是最常見的NHL，占NHL的30-40%。DLBCL經常發生在中老年人，主要發生在60歲以上的人群中。據報道，該病診斷時的中位年齡為64歲。

　　美羅華（Rituxan，利妥昔單抗）聯合化療是一線治療DLBCL的標準方案；然而，約40%的患者由于治療應答不足而復發。此外，盡管自體干細胞移植（ASCT）被推薦用于復發性或難治性DLBCL患者，但由于ASCT前的挽救性化療失敗，約半數患者不能進行ASCT。此外，由于年齡或并發癥等原因，目前尚無針對不符合ASCT資格的患者制定的標準治療方案。

　　FDA加速批準Polivy以及CHMP推薦批準的積極意見，均基于一項全球性Ib/II期臨床研究GO29365的數據。該研究的II期部分隨機分配80例已過度預治療的R/R DLBCL患者至2個方案組：（1）polatuzumab vedotin+苯達莫司汀+利妥昔單抗（PBR）；（2）苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR）。這些患者既往接受治療的中位數為2（PBR方案組范圍1-7，BR方案組范圍1-5）。

　　值得一提的是，這是第一個也是唯一一個隨機關鍵性臨床研究，顯示在不適合造血干細胞移植的R/R DLBCL患者中緩解率高于BR（一種常用的治療方案）。結果表明：PBR方案組完全緩解率達到了40%（n=16/40,95%CI:25-57），BR方案組僅為18%（n=7/40，95%CI:7-33）。

　　此外，研究還表明，PBR方案組在治療結束時客觀緩解率為45%（n=18/40，95CI:29-62），BR方案組僅為18%（n=7/40，95%CI:7-33）。緩解持續時間（DOR）方面，PBR方案組實現完全緩解的患者中，有64%（n=16/25）患者DOR≥6個月、48%（n=12/25）患者DOR≥1年，BR方案組實現完全緩解的患者中比例分別僅為30%（n=3/10）和20%（n=2/10）。

　　安全性方面，至少20%的患者出現不良反應，PBR方案組出現頻率高出BR方案組至少5%的不良反應包括：白細胞計數低、血小板水平低、紅細胞計數低、手和腳麻木、刺痛或疼痛、腹瀉、發燒、食欲下降和肺炎。