流感病毒調控干擾素機制研究獲新進展

9月7日，《公共科學圖書館—病原體》（PLoS Pathogens）雜志在線發表了暨南大學教授吳建國團隊的最新研究成果。他們研究揭示了甲型流感病毒（IAV）感染、通過宿主鞘氨醇激酶SPHK2調控Ⅰ型干擾素合成進而影響病毒復制的新機制。

在流感爆發季節，流感病毒，因其高致病性、高致死率，給全球帶來了嚴重的生命健康威脅和巨大的經濟損失。在流感病毒與宿主相互作用的過程中，病毒的吸附進入、病毒基因組的組裝以及病毒逃避細胞免疫的各個階段涉及多種宿主因子的參與。吳建國團隊成員前期研究發現宿主鞘氨醇激酶SPHK2也可以促進甲型流感病毒IAV的復制，但其具體機制尚待進一步闡明。

在該項研究中，研究人員發現鞘氨醇激酶SPHK2通過抑制Ⅰ型干擾素的合成來正向調節流感病毒的復制。在流感病毒感染條件下，SPHK2作為銜接蛋白與HDAC1、TET3相互作用，而TET3又與IFN-β啟動子結合，三者之間的相互作用抑制了IFN-β啟動子轉錄，從而促進流感病毒復制。為了研究SPHK2與HDAC1和TET3的相互作用以及其對IFN-β啟動子的影響，通過免疫共沉淀實驗證實SPHK2與HDAC1、TET3發生相互作用，敲除SPHK2后，三者之間沒有相互作用。

病毒感染前，內源SPHK2與HDAC1相互作用，但二者不與TET3發生相互作用；病毒感染后，內源SPHK2與HDAC1、TET3均發生相互作用。SPHK2截短實驗、雙熒光素酶報告基因實驗和染色質免疫共沉淀實驗進一步證實SPHK2通過底物結合區域與結合在IFN-β啟動子上的TET3相互作用，從而使與SPHK2發生相互作用的HDAC1結合到IFN-β啟動子上，進而抑制IFN-β轉錄。

該研究揭示了流感病毒利用宿主因子鞘氨醇激酶SPHK2以非常精巧的機制促進自身復制的機制：流感病毒感染宿主細胞后，細胞內SPHK2蛋白增多并進入細胞核，在細胞核中，SPHK2與HDAC1相互作用，SPHK2底物結合區域又與結合在IFN-β啟動子上的TET3相互作用，使IFN-β啟動子去乙酰化，抑制IFN-β啟動子的轉錄，從而抑制IFN-β合成，進而促進流感病毒自身的復制。不同于Science上SPHK2與HDAC1調控c-fos和p21轉錄的機制，該機制的發現是對SPHK2功能研究的進一步完善，而且為流感病毒逃避宿主免疫分子機制提供了新見解，進一步拓寬了我們對于流感病毒與宿主相互作用的認知。

暨南大學博士研究生徐夢瓊和武漢輕工大學講師夏思思為該論文共同第一作者，暨南大學吳建國教授、陳俊副教授、李弘劍教授以及大連醫科大學夏川副教授為共同通訊作者。相關研究工作得到了國家自然科學基金、廣東省珠江人才計劃、廣東省病毒學重點實驗室建設項目、廣東省基礎與應用基礎研究項目等資助。