利用真實世界數據，驗證癌基因組學特征與臨床結果聯系

　　近日，在一項發表在《美國醫學會雜志》（JAMA）上的最新研究中，來自美國Flatiron Health和Foundation Medicine公司的研究人員利用大型臨床基因組學數據庫，證實了以前已知的非小細胞肺癌（NSCLC）患者基因組學特征與臨床結果的聯系，并證明了利用病人日常護理過程中獲得的真實世界臨床基因組數據也可以加強對新型疾病相關生物標志物的理解，產生對科學及臨床有意義的見解。

　　據悉，這項研究所使用的臨床基因組學數據庫包括來自275個美國癌癥診療機構數萬名癌癥患者的匿名電子病歷。這些不斷更新且去識別化的臨床基因組學數據來自Flatiron Health公司的腫瘤實踐網絡，并與Foundation Medicine公司的FoundationCORE數據庫的基因檢測結果相關聯。這使得研究人員能夠對病人的臨床、診斷和治療過程進行持續的縱向觀察。

　　在這項研究中，該團隊對這一數據庫進行了篩選，并重點關注了2011年至2018年期間該數據庫收錄的4,064名NSCLC患者。利用這些數據，研究人員探索性地分析概括了先前描述的臨床與基因組特征、驅動突變與靶向治療反應、腫瘤突變負荷（TMB）與免疫治療反應之間的關聯，證實并擴展了腫瘤學中對幾種生物標志物假設。

　　論文發現，數據庫中四分之三的NSCLC患者具有吸煙史。17%的患者出現EGFR突變，3%患者發生ALK改變，1%患者發生ROS1重排。在具有驅動突變的NSCLC患者中，接受靶向治療的患者比未接受此類治療的患者具有更長的生存時間，中位總生存期分別為18.6個月和11.4個月。

　　研究人員還對免疫治療藥物反應相關生物標志物進行了研究，如PD-L1表達水平和腫瘤突變負擔（TMB）。在獲取的1,235例患者的PD-L1檢測結果中，其中482例陽性和陰性患者接受了抗PD-1/PD-L1治療。研究人員發現，對于接受抗PD-1/PD-L1治療的患者，PD-L1狀態與總生存期之間并未發現相關性，PD-L1陽性和陰性患者的中位總生存期分別為11.3個月和10.1個月。

　　此外，基于腫瘤患者TMB表達水平的分析還發現，與非吸煙患者相比，有吸煙史的NSCLC患者（占研究對象的四分之三以上）具有更高的TMB表達水平；而EGFR、ROS1、ALK或RET基因發生改變的患者的TMB表達水平較非吸煙患者低。在接受抗PD-1/PD-L1治療的患者組中，與TMB低表達（TMB＜20 mut/Mb）患者相比，TMB高表達（TMB≥20 mut/Mb）患者的總生存期顯著延長，中位總生存期為16.8個月和8.5個月。同時，與TMB低表達患者組相比，TMB高表達患者組的治療時間更長，臨床獲益率也更高，分別為80.7%和56.7%。

　　總的來說，該研究驗證了利用真實世界臨床基因組數據庫，推動腫瘤治療發展和個性化癌癥治療能力。“這是我們利用監管級別真實數據推進癌癥治療使命的一個重要里程碑。”論文第一作者、Foundation Medicine首席數據官Gaurav Singal在一份聲明中強調，“隨著數據集的不斷增長，我們預計它將推進治療開發、優化臨床試驗設計和執行，最終甚至支持臨床決策，從而能夠更有效地評估新藥并加速其對有需要患者的可用性。”另外，值得關注的是，美國FDA已經與Flatiron Health簽署了一項合作研究協議，除了使用了真實世界數據探究癌癥治療的趨勢及臨床成果，雙方還將利用這些數據來促進相關法規政策的完善，比如標準化數據質量評判標準、檢驗可靠的臨床試驗終點、探索新的分析方法和創新應用。

　　北卡羅來納大學Ethan Basch及Dana-Farber癌癥研究所Deborah Schrag也在一篇社論中寫到，這項研究具有非常重要意義，因為它證明了臨床基因組學數據庫定義“真實”患者群體的能力，并展示其在臨床研究中的潛力。“作者成功克服了基于電子病歷的評估工作中常見的多個問題，包括當前疾病階段的識別、描述式放射報告和病理學報告的結構以及死亡日期的記錄。這些挑戰均通過結合人工注釋和機器學習的復雜程序得以實現。”

　　不過該研究也存在一定的局限性。例如，作者指出并非所有死亡患者的死亡日期都能被獲取，這可能會影響整體生存分析的完整性等。此外，構建這樣一個數據庫的艱辛也凸顯了使用真實世界數據和類似資源的挑戰。研究人員表示：“在一個癌癥診斷和治療建議往往由基因組分析決定的時代，真實世界數據可用性的缺乏是其潛在的一個致命限制。”

　　就在上月，制藥公司百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）和Concerto HealthAI宣布合作，將在臨床試驗設計中使用真實世界數據和人工智能技術。我們也期待，未來真實世界數據能夠在腫瘤診療中發揮更大的作用。