綠葉制藥伙伴PharmaMar創新藥lurbinectedin美國進入優先審查

　　綠葉制藥（Luye Pharma）合作伙伴PharmaMar是一家在發現和開發創新型海洋衍生抗癌藥方面的全球領先生物制藥公司。近日，PharmaMar公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理lurbinectedin(Zepsyre?)的新藥申請（NDA）并授予了優先審查。該NDA尋求加速批準lurbinectedin，用于治療經過鉑基化療后疾病進展的小細胞肺癌（SCLC）患者。FDA已將處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期定為2020年8月16日。

　　在美國，PharmaMar與Jazz Pharmaceuticals于2019年12月簽訂了獨家許可協議，該協議于2020年1月生效，授予了Jazz公司在美國市場商業化lurbinectedin的權利。

　　lurbinectedin（Zepsyre?）是西班牙生物制藥公司PharmaMar研發的海鞘素衍生物，為腫瘤創新藥。目前，綠葉制藥與PharmaMar在華合作共同開發該藥物。綠葉制藥擁有該藥物在中國開發及商業化的獨家權利，包括小細胞肺癌在內的所有適應癥；并可要求PharmarMar進行該藥物的技術轉移，由綠葉制藥在中國生產。

　　此次NDA基于lurbinectedin（Zepsyre?）治療小細胞肺癌的II期單藥治療籃式研究數據。該試驗共入組105名患者，試驗結果表明，lurbinectedin（Zepsyre?）作為單藥療法，二線單藥治療小細胞肺癌的總有效率（ORR）達到35.2%，中位總生存期（OS）為9.3個月。根據研究者評估和獨立評審委員會（Independent Review Committee）的評估結果，該試驗達到總有效率（ORR）的主要終點。lurbinectedin（Zepsyre?）在敏感性復發的患者中（停療間隔≥90天）的效果更好，ORR為45%，OS為11.9個月。lurbinectedin（Zepsyre?）在耐藥復發的患者中（停療間隔<90天）表現出的活性，其ORR為22.2%，OS為5個月，對于這一類患者，目前市場上尚無獲批藥物。lurbinectedin（Zepsyre?）具有良好、可控的安全性。該研究結果也已在今年6月的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上發布。

Lurbinectedin分子結構式（圖片來源：medchemexpress.com）

　　Lurbinectedin（Zepsyre?）是海鞘素衍生物，為RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結構上的小溝共價結合，通過阻滯RNA聚合酶II與DNA的結合，并降解RNA聚合酶II的催化亞基RPB1，從轉錄的起始至延長階段發揮抑制轉錄活性，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。

　　小細胞肺癌占全部肺癌患者的10%-15%左右，是比非小細胞肺癌侵襲性更強、更難治療的一種肺癌類型，5年生存率僅為5%-10%。盡管小細胞肺癌對初始化療和放療具有較高的敏感性，但在初始治療失敗后，大多數患者最終死于復發轉移，預后差。

　　根據PharmaMar去年12月發布的公告，小細胞肺癌的新藥進展緩慢，該領域在過去20多年來尚未出現實質性變化，1996年獲批治療復發性小細胞肺癌的藥物拓撲替康（topoteean，Hycamtin）是美國FDA在過去20多年來批準的最后一個新化學實體。如果獲得批準，Lurbinectedin（Zepsyre?）將成為過去20多年來治療小細胞肺癌的首個新化學實體。

　　不過，根據國外生物技術網站FierceBiotech的報道，PharmaMar對小細胞肺癌藥物創新方面的描述存在錯誤。近年來，百時美施貴寶和默沙東的2款PD-1腫瘤免疫療法Opdivo（中文商品名：歐狄沃，通用名：nivolumab，納武利尤單抗）和Keytruda（中文商品名：可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）分別獲得了美國FDA批準，用于治療：接受含鉑化療和至少一種其他療法后病情進展的小細胞肺癌患者。

　　因此，小細胞肺癌患者可以選擇接受檢查點抑制劑治療。不過，Opdivo和Keytruda治療小細胞肺癌的總緩解率低于Lurbinectedin（Zepsyre?）達到的35%。盡管交叉試驗比較的不可靠性使得這種差異的意義不明確。但PharmaMar公司也有早期證據表明，Lurbinectedin（Zepsyre?）對先前接受過免疫腫瘤學療法治療的患者也有效。

　　綠葉制藥此前表示，希望通過與PharmaMar的合作進一步拓展自身在腫瘤領域的研發產品線，也希望通過該創新藥為廣大中國醫生和患者提供新的治療選擇。腫瘤領域是綠葉制藥聚焦的核心治療領域之一，公司憑借自主研發與合作研發的方式，深度布局該治療領域的全球產品線，目前已有十余個創新制劑和創新藥，分別在中國和海外處于不同臨床階段。