清華施一公院士PNAS發表老年癡呆研究新成果

　　來自清華大學的研究人員證實，古細菌presenilin同系物PSH能夠像人類γ-secretase一樣裂解淀粉樣前體蛋白（APP）。這一研究發現有可能會推動發現γ-secretase的抑制劑及調節劑。相關論文發表在3月2日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　清華大學的施一公（Yigong Shi）教授是這篇論文的通訊作者。施一公研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。回國后施一公在Nature等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。2013年當選為中科院院士。

　　導致阿爾茨海默氏癥（老年性癡呆）的重要病原之一是β -Amyloid（Aβ）多肽的積累。Aβ來源于APP，是由APP經過幾次剪切最終生成。APP一開始在細胞外隙中被β-secretase切割成稱作為APP C99的片段。APP C99隨后再被γ-secretase連續切割最終生成Aβ42/Aβ40/Aβ38。

　　230-kDa的γ-secretase不是一個單亞基蛋白，而是由四個亞基組成，包括Presenilin、Aph-1、Pen-2以及Nicastrin（NCT）。其中起重要作用的是早老素Presenilin活性催化亞基。當前已發現了200多種病源性presenilin突變，這使得調控γ-secretase活性成為了一個潛在有吸引力的治療策略。然而不幸的是，表達及生化操控γ-secretase面臨的一些技術挑戰阻礙了發現γ-secretase的調節劑。

　　在這篇文章中研究人員報告稱發現與γ-secretase相似，古細菌presenilin同系物PSH可以忠實地將底物APP C99處理為Aβ42、Aβ40和Aβ38。PSH切割產物Aβ42與Aβ40的摩爾比值與γ-secretase幾乎是相同的。

　　研究人員證實一些Presenilin特效抑制劑可以特異地抑制PSH的蛋白水解活性。一些已知的γ-secretase調節劑同樣能夠調控PSH，影響Aβ42/Aβ40的比值。此外，他們還分析了PSH與一種已知γ-secretase抑制劑結合的晶體結構，分析結果表明抑制劑分開了PSH的兩個催化天冬氨酸殘基。這一結合模式解釋了抑制劑是如何抑制PSH蛋白酶活性的，表明人類presenilin也具有相似的機制。

　　這些研究結果確定了PSH可作為γ-secretase一個極好的替代蛋白酶，用于篩查可以調控蛋白酶活性以及γ-secretase切割偏好的藥物。

　　作者簡介：

　　施一公，河南鄭州人，世界著名的結構生物學家，美國雙院外籍院士，中國科學院院士。曾是美國普林斯頓大學分子生物學系建系以來最年輕的終身教授和講席教授。

　　2008年2月至今，受聘清華大學教授；2009年9月28日起，任清華大學生命科學學院院長。獲2010年賽克勒國際生物物理學獎。2013年4月當選美國藝術與科學院外籍院士、美國科學院外籍院士。2013年12月19日，施一公當選中國科學院院士。2014年4月2日，施一公獲愛明諾夫獎，成為獲此獎項的第一位中國人。該獎為國際知名獎項，由瑞典國王親自頒發。

　　主要科研領域與方向：

　　主要運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究與重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究。