Cell子刊：挑戰傳統理論的lncRNA

　　一度被認為在線蟲和果蠅中即便不是不存在但也不會多見的DNA甲基化表觀遺傳標記，實際上普遍存在于這些生物體和藻類的整個基因組，且其并非發生于在哺乳動物中已知被修飾的胞嘧啶而是在腺嘌呤上。來自中外的華人科學家將這一重大發現發布在4月30日《細胞》（Cell）雜志上的3篇研究論文中。

　　西班牙塞維利亞大學Josep Casadesús（未參與研究）說：“這些結果既神秘又令人感到興奮。三篇Cell論文的秘訣在于采用一些技術檢測到了傳統方法無法發現的極低水平的甲基化。

　　在細菌DNA復制過程中6mA標記了模板鏈，使得細胞能夠發現錯誤并調控細胞周期。這種修飾還幫助將細菌DNA與缺乏甲基化的病毒基因組物質區別開來。相比之下，在真核生物中甲基化胞嘧啶(5mC)參與了發育和DNA堿基修復。由于這些標記存在于DNA上，可以在DNA復制過程中發生傳遞，甚至可能一代代傳下去。但5mC不存在于線蟲中，且果蠅中也只有低水平的5mC，使得人們一度認為DNA 甲基化在這些生物體中是不重要的。

　　1978年研究人員就在單細胞綠藻萊茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)中發現了5mC和6mA DNA修飾，但對于它們的功能卻并不清楚。在一項新研究中，由芝加哥大學的何川（Chuan He）教授領導的研究團隊對采用一種6mA抗體分離的DNA進行了測序，揭示出一些活化基因的轉錄起始位點附近富集了這種表觀遺傳標記。科學家們隨后采用高分辨率交聯和限制酶技術繪制出了整個萊茵衣藻基因組的6mA位點圖譜。他們發現這些標記主要存在于核小體之間的連接區( linker region )，表明6mA可能發揮作用決定了組蛋白復合體的位置。

　　在另一項研究中，何川研究小組還與哈佛醫學院施揚(Yang Shi)教授的課題組合作，提供了首個證據證實線蟲中存在DNA甲基化。科學家們發現在缺失一種功能性組蛋白去甲基酶的線蟲中隨著生育能力一代代下降 6mA的水平增高。在鑒別出調控6mA的DNA去甲基化酶后，研究人員證實除去組蛋白和DNA去甲基化酶都可以加快跨代生育能力喪失的步伐，表明6mA和組蛋白甲基化有可能協同作用傳遞了遺傳信息。雖然這篇論文并未最終證實6mA的跨代遺傳，“線蟲中存在腺嘌呤甲基化，以及它循著跨代遺傳的軌跡，表明了一種頗具吸引力的可能性：腺嘌呤上的DNA甲基化也許是可遺傳的，”施揚教授說。

　　在第三篇論文中，來自中科院的研究人員發現在果蠅的早期胚胎尤其是卵巢中一些轉座子上及其附近有高水平的6mA。與芝加哥大學的何川研究團隊合作，科學家們確定了在胚胎發育過程中DMAD是負責除去6mA的去甲基化酶，并證實這種酶是生殖細胞分化的必要條件。論文的共同作者、中科院的陳大華(Dahua Chen)和汪海林（Hailin Wang）研究員說：“我們在果蠅中揭示出了一種新的DNA修飾，并描述了DMAD-6mA調控軸在控制高等真核生物發育方面所起的潛在作用。”

　　雖然6mA也許未像哺乳動物5mC那樣廣泛地發揮作用，“很顯然它在發育的特定時間以及特異生物學過程中發揮了重要作用。如果自然進化出某樣東西，往往就會利用它。我認為它不會只停留于果蠅，”何川教授說。

　　盡管迄今為止還未在哺乳動物DNA中發現6mA，新測序技術可以揭示出一些從前檢測不到的修飾。比利時勒芬大學Kian Koh說（未參與研究）說：“這或許還并不是最后的結果。”作為一個中間步驟，Koh提出應檢測低等脊椎動物模型斑馬魚DNA上的6mA。

　　第二篇線蟲論文的共同作者、哈佛醫學院的Eric Greer說：“在過去的10-15年里表觀遺傳學得到了真正地繁榮發展。它并非只是指導我們細胞的DNA密碼了。”

　　進一步研究顯示，PARTICLE通過三種不同的途徑阻止MAT2A表達：1) 圍繞MAT2A形成DNA : RNA三螺旋結構，鎖住MAT2A基因的啟動子；2) 結合MAT2A基因的mRNA產物，阻止它用于蛋白質合成；3) 把MAT2A的mRNA轉移到囊泡，然后將其排出細胞。PARTICLE的這些作用，會使輻射激活的MAT2A快速回到輻射前的水平，阻止DNA的甲基化。

　　值得注意的是，PARTICLE的作用時間和規模在低輻射劑量下更為顯著，這與LNT輻射理論相抵觸。研究指出，LNT輻射模型并不適合評估低劑量輻射的風險。亥姆霍茲慕尼黑中心的研究團隊已經鑒定了好幾個輻射調控的長非編碼RNA，揭開了輻射應答的新篇章。