中科院、北大Science文章：人類衰老的重要推手

　　一項發表在4月30日《科學》（Science）雜志上的新研究，將衰老過程與緊密包裝的細胞DNA束解體聯系到了一起，這有可能促成一些方法預防及治療如癌癥、糖尿病和阿爾茨海默氏癥等年齡相關的疾病。

　　在這項研究中，來自中科院、北京大學和Salk研究所的科學家們發現了Werner綜合征的一些潛在遺傳突變。這種疾病可以造成稱作為異染色質的DNA束解體，導致過早衰老和死亡。

　　中科院生物物理研究所的劉光慧(Guang-Hui Liu)研究員、北京大學生命科學學院的湯富酬(Fuchou Tang)研究員以及Salk生物科學研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授是這篇論文的共同通訊作者。

　　研究人員結合尖端和干細胞和基因編輯技術獲得了這一研究發現，其有可能促成一些方法通過防止或逆轉對異染色體的損害來對抗年齡相關的生理功能下降。

　　Izpisua Belmonte說：“我們的研究結果表明，引起Werner綜合征的基因突變導致了異染色質解體（heterochromatin disorganization），正常的DNA包裝遭到破壞是衰老的一個關鍵驅動因子。由于它確定了衰老的一個中心機制——異染色質解體（已證實是可逆的），其意義超越了Werner綜合征。”

　　Werner綜合征是一種遺傳疾病，其會導致人們以比正常更快的速度衰老。在美國每2萬人中就大約有一人受累于這一疾病。Werner綜合征患者年輕時就患上一些年齡相關的疾病，包括白內障、2型糖尿病、動脈硬化癥、骨質疏松癥和癌癥，大多數在40歲晚期或50歲早期就會死亡。

　　這一疾病是由于WRN基因突變所引起，WRN基因可以生成WRN蛋白。以往的一些研究表明，正常形式的這種蛋白是一種負責維持個體DNA結構和完整性的酶。當在Werner綜合征中這一蛋白發生突變時，它會破壞DNA的復制和修復以及一些基因的表達，由此引起早衰。但對于突變WRN蛋白破壞這些關鍵細胞過程的確切機制卻并不清楚。

　　在這項新研究中，科學家們試圖確定突變WRN蛋白引起如此多細胞破壞行為的確切機制。為此，他們利用先進的基因編輯技術刪除人類干細胞中的WRN基因構建出了Werner綜合征的細胞模型。這種疾病干細胞模型賦予了科學家們前所未有的能力在實驗室中研究快速衰老的細胞。生成的這些細胞模擬出了在現實 Werner綜合征患者中看到的遺傳突變，因此細胞以比正常更快的速度開始衰老。在進一步的檢測后，科學家們發現刪除WRN基因還可以造成異染色質結構破壞。

　　這種DNA束發揮開關板作用，控制了一些基因的活性并支配了細胞一種復雜的分子機器。在異染色質束的外面有一些稱作為表觀遺傳標簽的化學標記，它們控制了異染色質的結構。例如，這些化學開關變化可以改變異染色質的結構，導致一些基因表達或沉默。

　　研究人員發現刪除WRN基因可導致異染色質解體，指出了WRN蛋白在維持異染色質中起重要作用。確實在進一步的實驗中，他們證實這一蛋白直接與一些已知穩定異染色質的分子結構發生了直接互作，第一次揭示了直接連接突變WRN蛋白和異染色質解體的確鑿證據。

　　Izpisua Belmonte說：“我們的研究將Werner綜合征和異染色質解體聯系起來，描繪了一種遺傳突變通過破壞表觀遺傳調控導致一些細胞過程普遍遭到破壞的分子機制。更廣泛地說，它表明了異染色質結構中累積的改變有可能是細胞衰老的一個主要潛在原因。這引發了一個問題：我們是否可以像重塑老房子或汽車一樣逆轉這些改變，來防止或甚至逆轉年齡相關的衰退和疾病。”

　　Izpisua Belmonte補充說，還需要更廣泛的研究來充分了解異染色質解體在衰老中的作用，包括它是如何與衰老中一些相關的細胞過程例如端粒縮短發生互作的。此外，Izpisua Belmonte研究小組正在開發一些表觀遺傳編輯技術來逆轉在人類衰老和疾病中起作用的一些表觀遺傳改變。