莊小威團隊發文《細胞》：破解衰老大腦的關鍵變化

　　隨著年齡的增長，衰老不可避免地在我們的大腦中留下難以逆轉的損傷，造成認知能力下降，還可能導致神經退行性疾病。在逐漸衰老的大腦中，細胞經歷了怎樣的變化？

　　在大腦細胞中，最受關注的自然是神經元。這些長壽的細胞伴隨著我們成長、衰老，在漫長的歲月里積累了大量損傷。神經元的受損可以造成大腦功能的衰退，但這還遠遠不是故事的全部答案。

　　在一項發表于《細胞》期刊的最新研究中，哈佛大學莊小威實驗室與Catherine Dulac實驗室合作，結合兩項先進技術手段構建了小鼠一生不同階段大腦中的高分辨率細胞圖譜。從這張圖譜中，研究團隊發現相比于神經元本身，其他非神經細胞中的炎癥相關基因有著更高的表達。這項發現揭示了大腦中的炎癥與認知衰退的重要關聯，并指出未來的研究需要格外關注非神經細胞對認知衰退的影響。

　　在我們的大腦中，除了傳遞信號的神經元，還有大量非神經細胞。它們起到支持神經元的作用，通過不同方式維持著大腦組織的穩態。例如，星狀膠質細胞為神經元提供了營養支持、調節著神經元周圍的離子環境；小膠質細胞則是起到了免疫監視的作用，并通過吞噬作用清理碎片。

　　近年來，隨著轉錄組學的出現，非神經細胞在正常衰老以及神經退行性疾病大腦中的作用開始受到關注。另一方面，也有研究注意到炎癥在衰老導致的認知衰退中的作用。

　　但在這些過往的研究中，仍有很多問題沒有得到解決。例如在一生的不同階段，這些不同細胞的狀態是如何變化的？這些變化與衰老導致的炎癥又有什么關聯？

　　在最新研究中，研究團隊結合了兩項前沿技術手段，向這個問題發起了挑戰。

　　其中一項是莊小威實驗室開發的重要工具：多重容錯性熒光原位雜交（multiplexed error-robust FISH，MERFISH），MERFISH可以讓研究人員在細胞或組織切片中同時檢測多種RNA，從而繪制選定區域的基因表達空間圖譜。另一項工具則是單細胞核RNA測序，這項技術的優勢是可以獲得全基因組的表達信息而不僅局限于特定區域，但缺點是無法獲得空間信息。

　　因此，當研究團隊將兩項互補的技術手段相結合，就能夠在單細胞分辨率上繪制小鼠大腦組織中所有基因的RNA表達空間圖譜。在這項研究中，作者利用這一手段，分別對幼年、成年與老年時期小鼠的額葉皮層和紋狀體進行了細胞圖譜的繪制。

　　對比分析顯示，大量與炎癥相關的基因在衰老小鼠的大腦中高度表達，尤其是支持神經元或提供免疫監視的非神經細胞。相比于神經元，這些非神經細胞無論是細胞狀態、基因表達還是空間關系的變化都更為明顯。

　　進一步的研究指出，相較于神經元集中的灰質，在連接著不同腦區的白質中，神經膠質細胞和免疫細胞更加活躍，說明這些幫助維持大腦功能的非神經細胞伴隨著衰老過程，產生了明顯的炎癥。值得一提的是，雖然此前的研究也發現了炎癥與認知衰退的關聯，但沒有解釋轉錄組的變化如何影響認知與細胞功能。

　　▲研究展示了不同年齡階段小鼠額葉皮層和紋狀體的細胞圖譜

　　此外，這項研究還對比了衰老以及系統性炎癥反應所誘導的大腦炎癥。結果，實驗既證實了兩者的多個相同點——例如均能造成多個基因的表達上調；也觀察到兩種情況下細胞狀態的差異——僅僅在衰老的大腦中，才觀察到少突膠質細胞附近的小膠質細胞和星狀膠質細胞更加活躍的現象。

　　論文第一作者，Dulac實驗室的博士后William Allen表示：“這項研究為解釋隨年齡增長而出現的認知衰退和其他大腦功能缺陷提供了新的思路，例如應該更多地關注支持神經元功能或連接的細胞，而不是神經元本身。”接下來，解析白質中的炎癥如何影響認知、尋找誘發衰老相關炎癥的機制，將是未來研究的重要課題。