兩篇Nature填補諾獎研究的空白

　　最近，研究人員揭開了關于“生物體中的細胞如何處理刺激”的新細節。這項研究部分是由瑞士國家科學基金會資助，主要集中在所謂的G-蛋白，該蛋白有助于將細胞外部的刺激，傳達到細胞內部。使用瑞士保羅謝爾研究所（Paul Scherrer Institute，PSI）開發的一種技術，這項研究的作者發現了“G蛋白的哪一部分對于它們的作用是至關重要的”。特別是，他們表明，只有幾個氨基酸——蛋白質構建模塊，對于它們的功能有重要影響。但是，其他氨基酸，可以被更改，不會影響它們的功能。這些新發現顯著加深了我們對“感官知覺和激素活性等過程”的理解，并有助于開發新的藥物。PSI、蘇黎世聯邦理工大學、制藥公司羅氏公司和英國 MRC分子生物學實驗室的研究人員，將這項研究結果接連發表在最近的《Nature》及其旗下子刊《Nature Structural and Molecular Biology》。

　　當我們看到一個物體時，主要發生以下情況：從物體發出的光擊中我們的眼睛，于是神經細胞發送信號給大腦，而大腦將其看做物體的圖像。信號傳輸是由視紫紅質引起的，即所謂的G蛋白偶聯受體。一旦光到達眼睛，這種蛋白在視網膜細胞中就被激活。視紫紅質作為一個開關，一旦打開，就將信號傳遞給細胞內的G蛋白。這會放大信號，并使其在細胞中傳播。許多G蛋白偶聯受體與G蛋白，以類似的方式起作用。例如，當身體在壓力情況下釋放荷爾蒙腎上腺素時，肌肉細胞中的腎上腺素受體就被激活。在這種情況下，相應的G蛋白轉播信號，最終在繃緊的肌肉中達到頂點。由PSI和蘇黎世聯邦理工大學、連同英國MRC分子生物學實驗室和羅氏制藥公司的研究人員帶領的研究小組，提供了“這些蛋白的激活是如何發生的”的新細節。這些研究結果可以被轉移到其他過程，如氣味、味道和類似蛋白質參與信號傳輸的更多過程。此外，它們還可以有助于開發新的、改良的藥物。

　　諾貝爾獎獲獎研究

　　由于幾十年的研究，科學家已經對“G蛋白及其相應受體（G蛋白偶聯受體或簡稱GPCRs）之間的相互作用”有了很多的了解。例如，在1994年和2012年，這些受體的發現及其與G-蛋白的耦合機制的澄清，都獲得了諾貝爾獎。然而，直到現在，“G蛋白是如何被激活的”尚不明確。這項新研究填補了這一空白，從而揭示了“在G蛋白激活過程中它們的形狀是如何改變的，以及哪些蛋白成分引起了這些改變”。

　　極少數的組件起決定作用

　　像所有的蛋白質一樣，G蛋白是由稱之為氨基酸的構建模塊組成的。在蛋白質中，根據編碼在我們DNA中的精確信息，這些氨基酸與特定的序列聯系在一起。這里研究的G蛋白是由354個氨基酸組成的。為了弄清這種蛋白是如何被激活的，該研究的作者用另一個氨基酸替換成這354種氨基酸的每一個。然后他們測量了這種替換對G蛋白的激活程度有何影響。

　　Dawei Sun在PSI進行了實驗，作為其博士論文的一部分，他解釋說：“測量結果的分析表明，只有一小部分氨基酸（約20個）在G蛋白激活中起著重要的作用。” 毫無疑問，只有交換這些特定的氨基酸，才會對G蛋白的激活有顯著影響，而交換其余的氨基酸則沒有產生顯著影響。研究人員發現了必需氨基酸對于一段G蛋白形狀變化的影響，這類似于在停用狀態推出流光（螺旋結構）。PSI生物分子研究實驗室首席研究員Dmitry Veprintsev解釋說：“當關鍵氨基酸被交換時，這種結構就缺乏其正常的扭曲。這使我們能夠解釋，在G蛋白的活化過程中，螺旋結構是消失的，至少是暫時的。”

　　對于幾乎1/3的藥物都是有用的

　　這一結果的意義是不僅僅局限于一個單一的蛋白質：這種新發現的機制是普遍的。換句話說，它不僅涉及到本研究中檢測的特定G蛋白，而是所有的G蛋白。MRC分子生物學實驗室Madan Babu帶領的研究小組最近在《Nature》發表的一項研究，通過廣泛的計算機計算，支持了這個結論。Veprintsev強調，當前的研究發現了在G 蛋白激活機制中發揮作用的必需氨基酸。PSI生物學和化學研究部主任Gebhard Schertler解釋說，這一見解，對于通過GPCR受體及其相應G蛋白激活而發揮作用的藥物開發，有著很大的幫助。潛在的好處是不可低估的：今天，所有可用的藥物中大約有30%已經通過這種方式發揮它們的效果。此外，這項研究結果的影響可能超越了G蛋白。Veprintsev確信：“在未來，我們的方法可以應用于其他重要的蛋白質，以了解它們的激活機制。”