從癌癥的三次革命探討未來癌癥治療策略

　　抗癌藥物發展到目前為止，先后出現三次大革命: 第一次是細胞毒性化療藥物，第二次革命是“靶向治療”，第三次革命是免疫療法。免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且會革命性地改變治療癌癥的理念。相對來說，免疫療法是真正的抗癌革命，是解決癌癥的最合理手段。

　　《科學》雜志對腫瘤免疫療法的評論是：“是癌癥治療的一個重大轉折，長期以來嘗試激活患者自身免疫系統來治療癌癥的努力終于取得了成功！”“癌癥免疫療法”成功進入臨床應用，是最近抗癌領域最令人振奮的消息，醫生、科學家、患者、大眾和媒體都對這一進展非常興奮。

　　一、化療是抗癌藥物的第一次革命，是治療癌癥有藥可用。

　　1940年后開始出現，目前臨床上使用最多抗癌化療藥物基本都屬于細胞毒性化療藥物。

　　1940年代，科學家提出抗代謝理論來解釋磺胺類藥物的抗菌作用，而科學家在此基礎上推論，通過抑制癌細胞的代謝特別是核苷酸代謝，亦可實現抑制癌細胞的目標。1950年代，美國科學家埃利昂(Gertrude Elion)和希欽斯（George Hitchings）篩選到嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）具有高效抗癌活性，從而掀起了癌癥化療藥物開發和應用的高潮，極大地推動了癌癥治療領域的快速發展，兩位科學家也因此分享了1988年的諾貝爾生理學或醫學獎。

　　化療藥物的基本治療原理是，癌癥細胞有不斷分裂的特征，只要能殺死快速分裂的細胞，就可以治療癌癥。幾十種常用化療藥物，機制各有不同，但是統一作用都是殺死快速分裂的細胞，確實對癌癥有治療效果。細胞毒性化療藥物的死穴是，只尋找分裂快的細胞，不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此在殺死癌細胞同時會殺死大量正常需要分裂的干細胞，例如化療對正常骨髓細胞、肝細胞、腸胃表皮細胞等都有非常嚴重副作用。化療藥物使用劑量必須嚴格控制：太少不能殺死癌細胞，太多會產生嚴重副作用。

　　二、抗癌藥物第二次革命是“靶向治療”。

　　靶向治療1990年代開始研究，2000年后在臨床上開始使用的。主要是針對化療藥物治療指數太低，所謂治療指數是能產生治療效果需要的劑量和產生不可逆副作用的劑量之間的差異。治療指數越大，說明藥物越特異、越好。所謂靶向治療，就是對癌癥細胞特異性強的化療藥物，這種藥物只殺死癌癥細胞，不影響正常細胞。1970年代致癌基因的發現使這個想法成為可能，因為很多致癌基因在正常細胞里都不存在。第一個真正意義的特異靶向藥物是 2001 年上市的用于治療 BCR-ABL突變慢性白血病的格列衛（Gleevec）。格列衛的橫空出世，讓 BCR-ABL 突變慢性白血病患者 5 年存活率從 30% 一躍到了 89%。這顯然是癌癥藥物的二次革命。這類藥物所以效果比較好，關鍵原因副作用小，提高了“治療指數”，這樣患者可以用比較高的藥物劑量控制腫瘤生長，而不必要擔心副作用，能將癌癥細胞殺滅比較徹底。值得注意的是，當前美國發起的轟轟烈烈的精準治療，基本的理論基礎正是靶向治療。

　　三、免疫療法橫空出世

　　相對于傳統化療或靶向治療，免疫療法的本質是針對免疫細胞，不是癌癥細胞，是動員患者自身天然的抗癌癥免疫功能。

　　傳統癌癥治療方法存在三大缺陷，免疫治療避免了這些缺陷。傳統手術、放化療的目標是直接去除或殺死癌細胞，存在三大缺陷。一是這種方法是“殺敵一千，自損八百”，治療會導致患者自身極大傷害，免疫功能也可能受到傷害。二是每個癌細胞可能都不一樣，多數抗癌藥，尤其是靶向藥物，只針對特定類型的癌細胞有效（精準希望通過擴大準確度解決這個問題）。三是癌細胞會不斷進化，容易出現耐藥性，導致癌癥復發率很高。“免疫療法”靶點是正常免疫細胞，是激活人體自身免疫系統來對付癌癥細胞。在理論上“免疫療法”能避免上述三點缺陷：①不損傷反而增強免疫系統；②理論上可以治療多種癌癥，對更多患者會有效；③強大的免疫系統抑制癌細胞進化出抗藥性，降低癌癥復發率。

　　2011年，第一個真正的癌癥免疫藥物易普利姆瑪（Yervoy）上市，但沒有掀起太大波瀾，它雖然增加了一些患者的生存時間，但很多患者無效，副作用比較大。2013 年，真正讓世界興奮的免疫藥物終于橫空出世。施貴寶Opdivo 和默沙東Keytruda 先后發布令人震驚的臨床效果：在癌癥已經轉移，并且所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，兩個藥物讓 60% 以上患者腫瘤減小乃至消失了超過 2 年。

　　黑色素癌晚期生存時間很短。以前化療或靶向藥物都只能延長幾個月生存時間，而免疫藥物讓60% 以上患者活了超過 2 年。這顯然就是第三次革命！施貴寶Opdivo 和默沙東Keytruda在日本和美國批準上市，還在其他癌癥種類中測試，早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果，現在各大藥廠紛紛投入免疫治療研究，在更多人力、物力和政策支持下，人們一定能找到更多、更好的免疫治療藥物。

　　四、抗癌治療回歸自然（作者觀點）

　　從第一代第二代化療藥物針對癌癥，到免疫治療針對釋放免疫功能對抗癌癥的免疫治療，本質上是回歸自然，回歸人體生理平衡的過程。其實人類對細菌和抗生素的認識也是這個思路，從開始光譜抗生素，到后來的針對性抗生素，到現在的菌群。就是一個與細菌對抗到與細菌和平共處的過程。當然與細菌和平共處，甚至和癌癥和平共處，一個關鍵前提是人體自身的平衡和健康。否則，非常小的破壞，都有可能帶來死亡的威脅。例如，艾滋病病毒破壞了人體免疫功能。正常菌就可帶來生命威脅，沒有致癌條件也能出席癌癥。所以將來抗癌的戰爭將回歸到從對抗到與癌癥和平共處的狀態。這也需要范式革命。

　　免疫治療雖然可以說是癌癥治療領域的重要革命，但是由于免疫治療導致的大量癌癥細胞死亡本身能引起炎癥反應，這是任何細胞都會引起的后果，嚴重情況下能導致膿毒癥發生甚至導致患者死亡。因此在使用免疫治療的時候，應該考慮如何提高患者自身耐受能力。目前能考慮到的方法可能就是營養支持和抗炎癥治療，但應盡量避免干擾抗癌癥免疫效應，這是非常讓人糾結的問題。

　　那么是否有提高集體耐受炎癥反應，不影響免疫功能的手段？我個人認為，最近8年對氫氣生物學效應的研究發現，氫氣是一種非常優秀的選擇性抗氧化物質，能在不影響氧化信號作用的基礎上，減少有毒自由基對機體的傷害。在許多疾病，包括各種重要器官損傷保護和控制膿毒癥方面有潛在治療價值。從腫瘤免疫治療存在的副作用特點看，氫氣有希望能發揮協助免疫治療，減少免疫治療對患者帶來的炎癥損傷。當然這方面需要開展基礎和臨床研究來確認其效果。如果確實有效，那么氫氣醫學將搭上了當前免疫治療爆發時代的戰車，揚名萬代。