中山大學Nature子刊揭示miRNA新發現

　　來自中山大學的研究人員證實，miR-142-5p和miR-130a-3p受到IL-4和IL-13的調控，這兩個miRNA分子控制了巨噬細胞促纖維化程序。這項研究工作發布在10月5日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　中山大學孫逸仙紀念醫院的宋爾衛(Erwei Song)教授、江山平(Shanping Jiang)教授及蘇士成(Shicheng Su)醫師是這篇論文的共同通訊作者。

　　在許多慢性炎癥性疾病中纖維化是導致漸進性器官衰竭的原因（延伸閱讀：第二軍醫大學Cell Research發表肝病新成果 ）。巨噬細胞(M?)是纖維化的重要驅動因子，其緊靠著合成膠原的肌成纖維細胞。TLR及Th1信號誘導的經典活化(M1)巨噬細胞及Th2信號激活的選 擇性活化(M2) 巨噬細胞，是巨噬細胞功能狀態的兩個極端。IL-4和IL-13等Th2細胞因子大量存在于慢性炎癥及自身免疫疾病中，促成了小鼠模型廣泛組織纖維化。 IL-4/IL-13誘導的巨噬細胞通過分泌促纖維化細胞因子激活成纖維細胞。在小鼠模型中阻止巨噬細胞分泌TGF-β可以抑制肝纖維化。在特發性肺纖維 化(IPF)患者中肺巨噬細胞分泌了另一種IL-4/IL-13誘導細胞因子CCL1，誘導了成纖維細胞合成膠原。

　　巨噬細胞極化受到各種轉錄因子的調控。STAT1負責M1極化，而STAT6介導了M2激活。盡管IL-4/IL-13可激活STAT6信號通路促 進M2極化，這些細胞因子還誘導了負反饋通過上調SOCS1來抑制STAT6磷酸化，SOCS1與STAT6共同競爭了JAK2的磷酸化結合位點。因 此，M2巨噬細胞還需要其他的機制來戰勝增高的SOCS1，維持充分STAT6磷酸化及慢性炎癥性疾病中的纖維化。此外，受到IL-4/IL-13上調， 可在靶基因位點與STAT6協同互作的PPARγ也是M2激活的必要條件。蛋白質合成抑制劑無法破壞IL-4增強PPARγ表達，表明IL-4上調 PPARγ無需合成新蛋白。然而當前對于IL4/IL-13提高PPARγ表達的機制仍有待探索。

　　一些新證據表明，microRNAs (miRNAs)調控的轉錄后調控有可能協調轉錄因子決定了細胞的命運。LPS誘導的一組miRNAs參與了M1巨噬細胞促炎癥反應。盡管研究已確定了一 些miRNAs在M1巨噬細胞激活中起作用，但對于miRNAs是否也推動了IL-4/IL-13激活的巨噬細胞極化以及它們的促纖維化作用仍不是很清 楚。

　　在這篇文章中研究人員證實在巨噬細胞中IL-4和IL-13誘導了miR-142-5p并下調了miR-130a-3p；這些改變支持了巨噬細胞的 促纖維化效應。在體外，miR-142-5p模擬物通過靶向STAT6的負調控因子SOCS1拖延了STAT6磷酸化。阻斷miR-130a可解除它對 PPARγ的抑制，協調了STAT6信號。他們證實在體內，采用鎖核酸修飾的寡核苷酸抑制miR-142-5p及提高miR-130a-3p表達，可抑制

　　小鼠體內CCL4誘導的肝纖維化和博來霉素誘導的肺纖維化。此外，來自肝硬化和特發性肺纖維化患者組織樣本的巨噬細胞顯示miR-142-5p表達增高，miR-130a-3p表達減少。

　　新研究證實，在慢性炎癥中miR-142-5p和miR-130a-3p調控了巨噬細胞促纖維化基因的表達。