外泌體決定腫瘤轉移的器官特異性

　　一項研究表明，腫瘤細胞通過釋放外泌體，使受納器官做好準備，形成轉移灶。

　　癌細胞通過血液由起源部位傳播擴散到遠處器官是癌癥相關死亡的主要原因。這個過程并不隨機；相反，一些種類的癌癥細胞會通過一系列分子程序，優先尋找特定器官，并在該處筑巢。這種尋找目的地的行為涉及到逃避原發腫瘤的癌細胞（有時也被稱為“種子”）和目的器官處的微環境（或叫“土壤”）的互動。而Hoshino等人的研究發現，種子在到達之前，能通過名為外泌體的胞外囊泡來影響“土壤”，從而為腫瘤轉移做好準備。

　　越來越多證據顯示，原發腫瘤轉移之前會有一系列的系統性反應，這些反應甚至促使了癌癥的轉移。這些反應可能包括：機體血管的復雜變化、凝血和炎癥——例如，癌癥相關的變化包括細胞種類、可溶性蛋白和血液中外泌體的變化。

　　Hoshino等人把外泌體定義為小小的，把蛋白質、脂質和核酸由一個細胞運輸到另一個細胞的，可以隨著血液傳播到遠端的胞外囊泡。外泌體在癌癥研究領域引起了很多人的關注——因為一些細胞外囊泡攜帶致癌基因，促進癌癥的形成和疾病進展。

　　外囊泡，包括外泌體，在轉移微環境形成及為轉移做準備過程的幾個關鍵事件中起了重要作用，研究者們對此也研究了好幾年。例如，黑色素瘤的小鼠模型中，外泌體和毛細管壁之間的互動引起血管通透性變化，使腫瘤細胞能從血管中逃逸，進入一個新位點。此外，外泌體能把致癌基因MET受體蛋白轉移到循環的骨髓細胞中，從而改變其行為，為癌癥轉移做準備。胰腺癌模型中，血液中的外泌體把轉移抑制因子蛋白轉移到肝臟的庫普弗免疫細胞（Kupffer cell）上，引發一連串事件，促進轉移微環境的形成。

　　雖然這些結果表明外泌體促進腫瘤轉移，但外泌體是否和如何參與腫瘤的器官特異性轉移方面的研究非常匱乏。為研究這一問題，Hoshino等人提出問題：優先轉移至肺、肝、腦或骨的癌癥細胞是否可能會在轉移之前通過外泌體與這些器官進行互動。實驗結果正是如此。把癌細胞的外泌體注射到小鼠體內，這些外泌體會滯留在癌細胞傾向于轉移的器官中。此外，這些器官特異性的外泌體能與不同的細胞類型互動。例如，靶向肺的外泌體會粘附在肺內的內皮細胞上，而靶向肝臟的外泌體則會進入庫普弗免疫細胞。

　　Hoshino等人把癌細胞的外泌體注入相同的細胞系中，證明了外泌體促進腫瘤的器官特異性轉移。然后他們發現了一個有趣的現象——轉移到肺部的乳腺癌細胞的外泌體能把另一類通常會轉移到骨頭的腫瘤細胞重定向到肺部。這一發現進一步證實腫瘤細胞的轉移特征并不是自主的，而是由外部因素影響的。

　　Hoshino等人針對外泌體如何影響器官特異性轉移提供了幾點線索。他們發現，針對不同器官的外泌體擁有不同的細胞粘附受體蛋白，即細胞表面的整合素（integrin）。不同類型的外泌體會傾向性地進入擁有大量與其表面整合素對應的配體的器官中。例如，αVβ5整合素把外泌體定向到肝臟，而α6β4則定向到肺（圖1）。此外，抑制胞外體的表達或整合素的表達，能抑制癌癥轉移。最后，Hoshino外泌體侵入目的器官時，會引起S100蛋白的合成，從而促進炎癥和細胞遷移，并激活Src蛋白——這些都為癌癥細胞的轉移奠定基礎。

圖1 為器官特異性轉移做準備。

a， 外泌體從原發腫瘤的細胞中釋放出來，進入血液，把蛋白質、脂質和核酸運輸到身體遠端的細胞中。

　　Hoshino等人發現，不同腫瘤細胞分泌的外泌體表面的整合素不同。整合素的類型決定了外泌體粘附的細胞類型。例如，整合素 α6β4 和 α6β1在肺轉移中起關鍵作用，而整合素 αvβ5 在肝轉移中起關鍵作用。b， 外泌體的內含物會引起目標器官的細胞變化，從而為癌癥轉移做準備。外泌體引導其來源癌細胞進入特定器官，促進腫瘤細胞發生器官特異性的轉移和增殖。

　　這些重要發現擴大我們對腫瘤器官特異性轉移的認識。然而，如何把這一認識轉化為臨床手段還需要更充分的研究。Hoshino等人證實了整合素的表達可以預測轉移，指出外泌體整合素用于癌癥診斷的潛能。他們的數據還表明，整合素抑制劑可能會減少特定器官癌癥的轉移。但在許多情況下，晚期癌癥會擴散到多個器官，限制了器官特異性轉移療法的應用前景。

　　需要注意的是，腫瘤轉移的分子通路（無論是外泌體依賴和獨立的）可能非常多。因此，它們可能受很多相關因素影響：腫瘤細胞中的不同通路的激活、腫瘤中的一個特定分子亞型的出現，以及干預治療等。例如，乳腺癌分子亞型之間的腦轉移發生率不同，致癌蛋白ERBB2型乳腺癌，即使在ERBB2抑制劑有效治療后，仍更傾向于轉移到腦。科學家們不清楚的是，ERBB2抑制劑治療是否會影響，以及如何影響器官傾向性的外泌體的釋放。他們對這一課題的研究懷有極大興趣。同樣，炎癥、凝血功能異常和其它癌癥相關的生理變化可能會與外泌體的器官定向機制有關，因此在分析轉移路徑時，必須充分考慮這些因素。因此，不同類型的癌癥中外泌體定向特定器官和影響“土壤”的機制還需要更充分的研究。